Una inmunoterapia experimental que contiene una versión genéticamente modificada del virus del herpes simple de tipo 1 se correlacionó con aumento del doble en la mediana de sobrevida global de niños y adolescentes con gliomas de alto grado maligno recidivantes o progresivos.[1]
Esta es una forma de cáncer cerebral rápidamente mortal: en pacientes de control históricos, la mediana de sobrevida global fue de solo 5,3 meses.
Los nuevos resultados demuestran una mediana de sobrevida global de 12,2 meses.
Provienen de un estudio de fase 1 llevado a cabo en 12 pacientes de 7 a 18 años que tenían gliomas de alto grado de malignidad. Todos los pacientes recibieron el tratamiento experimental, denominado G207, el cual se administró directamente en los tumores cerebrales.
"En nuestros objetivos secundarios vimos datos de sobrevida general promisorios y observamos que G207 convertía tumores inmunitariamente 'fríos' en 'calientes'", comentó el investigador principal, Dr. Gregory K. Friedman, de la University of Alabama, en Birmingham, Estados Unidos.
El Dr. Friedman presentó los nuevos datos en el Congreso Anual de la American Association for Cancer Research (AACR) del 2021, que tuvo lugar en forma virtual este año. El estudio también fue publicado simultáneamente en versión electrónica en The New England Journal of Medicine.[2]
Aunque el número de pacientes en el estudio fue pequeño, los datos de este ensayo inicial se ven promisorios, comentó el Dr. Howard Kaufman, director del Oncolytic Virus Research Laboratory del Massachusetts General Hospital, en Boston, Estados Unidos, quien no intervino en el estudio.
"Esta es una enfermedad simplemente espantosa que en realidad no ha respondido a nada, por lo que ver algunos signos de beneficio, así como un perfil de efectos secundarios bastante tolerables es una observación muy importante que, en mi opinión, justifica investigación adicional", indicó a Medscape Noticias Médicas.
Virus modificado mediante ingeniería
G207 es una forma oncolítica del virus del herpes simple de tipo 1 creada a través de ingeniería genética en la cual se efectuó deleción de un gen de neurovirulencia y se inhabilitó una nucleótido reductasa del virus. Las mutaciones sujetas a técnicas de ingeniería impiden que el virus del herpes simple de tipo 1 infecte células normales y a la vez permiten que el virus se reproduzca en células tumorales.
El producto del virus oncolítico puede inocularse directamente en tumores para sortear la barrera hematoencefálica, e infecta de manera preferente tejido neural, por lo que es ideal para tratar tumores cerebrales, explicaron los investigadores.
Un ejemplo de este tipo de producto ya se está comercializando. Talimogene laherparepvec es un tratamiento a base de virus del herpes simple de tipo 1 oncolítico aprobado en 2015 por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos para tratamiento local (es decir, inyección directa en la lesión de la piel) de lesiones cutáneas, subcutáneas y ganglionares no resecables en pacientes con melanoma recidivante después de su resección inicial.
En su artículo, el Dr. Friedman y sus colaboradores resumen algunos datos sobre G207 que "proporcionaron una fundamentación sólida para realizar un estudio en niños y adolescentes".
"Además de infectar y producir lisis directa de células tumorales, G207 puede corregir la evasión inmunitaria tumoral, aumentar la presentación cruzada de antígenos tumorales y fomentar respuesta inmunitaria antitumoral aun ante la falta de permisividad del virus. Una sola dosis de radiación intensifica la eficacia de G207 en modelos animales al aumentar la replicación y la diseminación del virus", señalaron.
En estudios preclínicos en los que se utilizaron xenoinjertos tumorales, los tumores cerebrales pediátricos fueron 11 tantos más sensibles a G207 que los glioblastomas en adultos.
Los investigadores postularon que G207 intratumoral aumentaría la cantidad de linfocitos infiltrantes del tumor y, por tanto, convertiría tumores cerebrales pediátricos inmunitariamente "fríos" en tumores "calientes" e "inflamados".
Estudio de fase 1
El estudio de fase 1 incluyó cuatro grupos de dosis para niños y adolescentes con un tumor cerebral supratentorial maligno demostrado mediante examen histopatológico ≥ 1 cm de diámetro que había avanzado después de tratamiento quirúrgico, radioterapia o quimioterapia.
Hubo tres pacientes en cada grupo de dosis. Una cohorte recibió 107 unidades formadoras de placa, la segunda, 108 unidades formadoras de placa, la tercera, 107 unidades formadoras de placa con 5 Gy de radiación; y la cuarta 108 de unidades formadoras de placa con 5 Gy de radiación.
Los pacientes se sometieron primero a la implantación estereotáctica de hasta cuatro catéteres intratumorales. Al siguiente día se les administraron las dosis de unidades formadoras de placa asignadas mediante infusión de ritmo controlado en el curso de 6 horas.
En el caso de los pacientes que recibieron radiación, se administraron 5 Gy a la masa tumoral macroscópica en las primeras 24 horas después de la administración de G207.
Entre los 12 pacientes, los tumores consistieron en 10 glioblastomas, un astrocitoma anaplásico y un glioma de alto grado de malignidad por lo demás no especificado.
Las respuestas (radiográficas, neuropatológicas o clínicas) ocurrieron en 11 de los 12 pacientes.
Cuatro pacientes todavía estaban vivos 18 meses después del tratamiento, "lo cual supera la esperanza de vida para pacientes con un nuevo diagnóstico", señaló el Dr. Friedman.
La mayor parte de los pacientes muere al cabo de un año de establecido el diagnóstico de glioma pediátrico.
Los investigadores también observaron datos que indican que la sobrevida puede mejorar en pacientes que experimentan seroconversión después de la exposición a virus del herpes simple de tipo 1, en comparación con los que tienen anticuerpos anti-virus del herpes simple de tipo 1 de una infección previa. La mediana de sobrevida global fue de 18,3 meses para pacientes que experimentaron seroconversión, en comparación con 5,1 meses para tres pacientes que al inicio tenían anticuerpos IgG anti-virus del herpes simple de tipo 1.
No ocurrieron efectos tóxicos limitantes de la dosis o efectos adversos graves atribuibles a G207. Se presentaron 20 efectos adversos de grado 1 que potencialmente se relacionaron con G207.
No hubo indicios de eliminación de G207 en sangre periférica o viremia, informaron los investigadores.
¿Efecto de la radiación?
Al comentar sobre los resultados en una entrevista, el Dr. Kaufman observó que el tamaño de la muestra (12 pacientes) en este estudio fue demasiado pequeña para determinar si la radiación recibida por pacientes de dos de las cuatro cohortes tuvo algún efecto aditivo.
"En mi opinión, no se respondió adecuadamente a la pregunta en torno la conveniencia de continuar con el virus solo o añadir la radiación", destacó.
En relación con el hecho de que hubo indicios de que la sobrevida fue mejor en pacientes que al inicio no tenían anticuerpos frente a virus del herpes simple de tipo 1, el Dr. Kaufman señaló: "Hemos visto esto en relación con el melanoma, pero no hemos observado ninguna correlación ahí; así que eso es interesante".
El hallazgo podría estar relacionado con el hecho de que esta fue una población pediátrica, o pudo estar relacionado con la ubicación de los tumores en el cerebro. "Es un hallazgo interesante e indica que en estudios futuros podrían querer seleccionar a pacientes que desde un principio son seronegativos para virus del herpes simple", añadió.
Actualmente el Dr. Friedman y sus colaboradores planean un estudio de fase 2 sobre el uso de G207 con 5 Gy de radiación para niños y adolescentes con gliomas de alto grado de malignidad recidivantes o progresivos.
El estudio fue financiado por becas de la FDA, National Institutes of Health, Cannonball Kids' Cancer Foundation, Rally Foundation for Childhood Cancer Research, Hyundai Hope on Wheels, St. Baldrick's Foundation, US Department of Defense, Andrew McDonough B+ Foundation y el Kaul Pediatric Research Institute; por becas de apoyo de National Institutes of Health/National Cancer Institute Cancer Center otorgadas a la University of Alabama en Birmingham y al Memorial Sloan Kettering Cancer Center, y por Kelsie's Crew, Eli's Block Party Childhood Cancer Foundation, Eli Jackson Foundation, Jaxon's FROG Foundation, Battle for a Cure Foundation y Sandcastle Kids. El Dr. Friedman ha recibido becas/apoyo de las organizaciones antes señaladas, así como de Eli Lilly y Pfizer. El Dr. Kaufman ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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Citar este artículo: Un producto de virus oncolítico prolonga sobrevida en pacientes con gliomas de alto grado - Medscape - 15 de abr de 2021.
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