Es probable que los hombres mayores con el nuevo síndrome autoinflamatorio grave que inicia en la edad adulta, conocido por el acrónimo VEXAS, estén escondidos a simple vista en muchas prácticas de reumatología, hematología y dermatología para adultos. Se están describiendo nuevas características clínicas para completar el perfil clínico de estos pacientes que actualmente pueden estar mal diagnosticados con otras afecciones, según investigadores que describieron por primera vez el síndrome en el último trimestre de 2020.
VEXAS es el acrónimo de:
Vacuolas en las células de la médula ósea.
E-1, enzima activadora que codifica UBA1.
X, ligado al cromosoma X.
Autoinflamatorio.
Somática, tipo de mutación observada en los pacientes que además presentan mosaicismo hematológico.
Vasculitis leucocitoclástica o por hipersensibilidad, observada en las piernas y los pies de un paciente masculino con VEXAS.
VEXAS a menudo se diagnostica erróneamente como policondritis recidivante, poliarteritis nodosa, síndrome de Sweet o arteritis de células gigantes refractarias al tratamiento. Estos trastornos aparentemente no están relacionados, pero en realidad están vinculados por un solo hilo recientemente descubierto por el Dr. David B. Beck, Ph. D., miembro del National Human Genome Research Institute (NHGRI), en Bethesda, Estados Unidos, y sus colaboradores, incluida la reumatóloga, Dra. Marcela Ferrada, y otros colaboradores en National Institutes of Health (NIH), también en Bethesda, Estados Unidos.
La conexión entre estas presentaciones clínicas radica en mutaciones somáticas en UBA1, gen que inicia la ubiquitinación citoplasmática, proceso mediante el cual las proteínas mal plegadas se etiquetan para su degradación. VEXAS parece estar limitado principalmente a los hombres, porque el gen UBA1 se encuentra en el cromosoma X, aunque es posible que las mujeres lo tengan debido a la pérdida adquirida del cromosoma X.
El Dr. Beck indicó que VEXAS "probablemente está afectando a miles de estadounidenses", pero es difícil decirlo cuando apenas se empieza a comprender esta enfermedad. Estimó que la prevalencia de esta patología podría ser de 1 por cada 20.000 a 30.000 personas.
Una nueva forma de buscar la enfermedad
VEXAS ha causado gran revuelo entre los genetistas debido a la forma novedosa en la que el Dr. Beck y sus coinvestigadores hicieron su descubrimiento. En lugar de comenzar en el camino tradicional hacia el descubrimiento de una nueva enfermedad genética, es decir, buscar similitudes clínicas entre pacientes con enfermedades no diagnosticadas y luego realizar la búsqueda de un gen o genes que pudieran explicar los síntomas compartidos de los pacientes, los investigadores primero tomaron un enfoque de genotipo. Escanearon las secuencias genómicas mapeadas de pacientes de la National Institutes of Health Undiagnosed Diseases Network, lo que los llevó a enfocarse en las mutaciones en UBA1.
"Nos enfocamos en la vía ubiquitina-proteasoma porque ha estado implicada en muchas enfermedades autoinflamatorias, por ejemplo, HA20 (haploinsuficiencia A20) y síndrome CANDLE (dermatosis neutrofílica atípica crónica con lipodistrofia y temperatura elevada). Muchas de estas enfermedades inflamatorias recurrentes se deben a mutaciones en esta vía", declaró el Dr. Beck.
A continuación analizaron los genomas de pacientes en otras bases de datos de NIH y pacientes de otras poblaciones de estudio en el University College London, en Londres, y Leeds Teaching Hospitals NHS Trust en Leeds, ambos en Reino Unido, en búsqueda de mutaciones somáticas UBA1, y finalmente identificaron a 25 hombres con las características compartidas que llamaron VEXAS. Estos 25 pacientes fueron la base de su informe inicial sobre el síndrome en The New England Journal of Medicine.[1]
La mayoría de las enfermedades autoinflamatorias aparece en la infancia porque se deriva de mutaciones de la línea germinal. El síndrome de VEXAS, debido a mutaciones somáticas con mosaicismo, parece manifestarse más tarde en la vida: la edad promedio de la cohorte inicial de 25 hombres fue de 64 años, con rango de 45 a 80 años. Es un desorden grave. Para el momento en que los investigadores estaban preparando su artículo para su publicación, 10 de los 25 pacientes (40%) habían muerto.
"Creo que las mutaciones somáticas pueden representar un porcentaje significativo de enfermedades reumatológicas graves de inicio en la edad adulta, y pueden cambiar la forma en que pensamos sobre cómo tratarlas basándonos en un diagnóstico genético", destacó el Dr. Beck.
"Este enfoque podría ampliarse para observar otras vías que sabemos importantes en la inflamación, o alternativamente, podría ser completamente imparcial y buscar cualquier variación compartida que ocurra en pacientes no diagnosticados con enfermedades inflamatorias. Creo que un factor importante acerca de nuestro estudio es que anteriormente habíamos buscado mutaciones que en la mayoría de los casos realmente eran el mismo tipo de mutaciones germinales presentes en pacientes pediátricos que tienen enfermedad de inicio temprano, pero ahora pensamos de otra manera. Podría haber un tipo de genética diferente que induce la enfermedad reumatológica de inicio en la edad adulta, y consistiría en mutaciones somáticas que no están presentes en todas las células del cuerpo, solo en la sangre, y es por eso que solo se presenta esta enfermedad basada en la sangre".
¿Cuándo sospechar de síndrome de VEXAS?
Considere la posibilidad de VEXAS en hombres de mediana edad o mayores en una clínica de reumatología con características sugestivas de policondritis recidivante refractaria al tratamiento, arteritis de células gigantes, poliarteritis nodosa o síndrome de Sweet. En el conjunto original de 25 hombres, 15 habían sido diagnosticados con policondritis recidivante, 8 con síndrome de Sweet, 3 con poliarteritis nodosa y 1 con arteritis de células gigantes.
Los hombres con VEXAS a menudo tienen fiebres periódicas, infiltrados pulmonares, antecedentes de episodios tromboembólicos venosos no provocados, dermatosis neutrofílicas y/o anomalías hematológicas como síndrome mielodisplásico, mieloma múltiple o gammapatía monoclonal de origen desconocido.
La biopsia de médula ósea mostrará vacuolas en las células precursoras mieloides y eritroides. Los niveles de marcadores inflamatorios son muy altos: en la serie de NIH, la proteína C reactiva mediana fue de 73 mg/l y la velocidad de sedimentación globular mediana fue de 97 mm/hora. El diagnóstico de VEXAS puede confirmarse mediante pruebas genéticas realizadas por el Dr. Beck y sus compañeros de trabajo de los National Institutes of Health.
Los doctores Beck y Ferrada enfatizaron que el manejo de VEXAS requiere un equipo multidisciplinario de médicos, incluidos reumatólogos, hematólogos y dermatólogos.
La Dra. Ferrada manifestó que los reumatólogos podrían sospechar VEXAS en pacientes que tienen marcadores inflamatorios muy altos y no tienen un diagnóstico claro o no cumplen con todos los criterios para otras enfermedades reumatológicas, particularmente en hombres mayores, pero también es posible en hombres más jóvenes. Los hematólogos también podrían considerar VEXAS en pacientes con anemia macrocítica o macrocitosis sin explicación y características inflamatorias.
Los doctores Ferrada, Beck y sus colaboradores también publicaron un estudio en Arthritis & Rheumatology, que presenta un algoritmo clínico útil para decidir si se debe solicitar la detección genética de VEXAS en pacientes con policondritis recidivante.[2]
En primer lugar, la Dra. Ferrada y sus colaboradores realizaron la secuenciación del exoma completo y la prueba de variantes de UBA1 en una cohorte observacional de 92 pacientes con policondritis recidivante para determinar la prevalencia de VEXAS, que resultó ser de 8%. Agregaron 6 pacientes con policondritis recidivante y VEXAS de otras cohortes, para un total de 13. Los investigadores determinaron que los pacientes con VEXAS eran mayores al inicio de la enfermedad y tenían más probabilidades de presentar fiebre, condritis del oído, trombosis venosa profunda, infiltrados pulmonares, afectación de la piel y edema periorbitario. Por el contrario, la cohorte de policondritis recidivante tuvo prevalencia significativamente mayor de condritis de las vías respiratorias, afectación articular y síntomas vestibulares.
El algoritmo de la Dra. Ferrada para detectar VEXAS en pacientes que cumplen con los criterios de diagnóstico de policondritis recidivante se basa en algunos factores simples que son fácilmente evidentes en las historias clínicas de los pacientes: sexo masculino; edad de inicio mayor de 50 años; anemia macrocítica; y trombocitopenia. Estas cuatro variables, cuando están presentes, identifican a VEXAS dentro de una cohorte de policondritis recidivante con sensibilidad de 100% y especificidad de 96%. "A medida que aprendamos más sobre VEXAS y cómo se presenta inicialmente, creo que podremos encontrar diferentes manifestaciones o datos de laboratorio que nos permitirán diagnosticar a estos pacientes antes. El objetivo de ese algoritmo es guiar a los médicos que atienden a pacientes con policondritis recidivante a evaluar a estos pacientes para detectar la mutación, pero creo que con el tiempo eso va a evolucionar", agregó.
Los investigadores adoptan enfoques similares para otros diagnósticos clínicos para ver quiénes deberían ser derivados para la prueba de UBA1, añadió el Dr. Beck.
Síndrome mielodisplásico y anomalías hematológicas
Si bien los pacientes con síndrome mielodisplásico y policondritis recidivante se conocen en la literatura durante muchos años, no es hasta ahora que los investigadores están viendo una conexión entre ambos diagnósticos, señaló la Dra. Ferrada.
La mayoría de los pacientes con VEXAS en el estudio de The New England Journal of Medicine tuvo un diagnóstico de síndrome mielodisplásico, pero solo 24% cumplió con los criterios. Sin embargo, muchos estaban dentro del espectro de la enfermedad mielodisplásica y algunos no cumplían con los criterios porque su anemia se atribuía a un diagnóstico reumatológico y no tenían un impulsor genético conocido del síndrome mielodisplásico, dijo el Dr. Beck. También encaja con esta nueva evidencia de que UBA1 es probablemente un impulsor del síndrome mielodisplásico por sí mismo, y que la anemia y la afectación hematológica no son secundarias a la enfermedad reumatológica, sino que están asociados al mismo proceso patológico.
El Dr. Beck manifestó que puede haber un subconjunto de pacientes que presenten principalmente manifestaciones hematológicas, y señaló que el estudio de The New England Journal of Medicine podría tener un sesgo de determinación porque los investigadores analizaron principalmente a los pacientes que acudieron a su clínica con policondritis recidivante e inflamación grave. Los investigadores de NIH también están buscando en su cohorte cualquier asociación con neoplasias hematológicas que precedieron a las manifestaciones clínicas, añadió.
Más casos reportados
A principios de abril, se habían informado otros 27 casos en la literatura a medida que más investigadores habían comenzado a buscar pacientes con mutaciones UBA1, algunos con características clínicas de presentación adicionales asociadas con VEXAS, que incluyen artritis inflamatoria progresiva crónica, enfermedad de Kikuchi-Fujimoto, espondiloartritis y neumonía bacteriana.[3,4,5,6]
"Muchas veces con las enfermedades raras no podemos lograr que suficientes pacientes comprendan el espectro completo de la enfermedad, pero esta enfermedad parece ser mucho más común de lo que hubiéramos esperado. De hecho, estamos recibiendo muchas referencias", destacó el Dr. Beck.
Hasta ahora parece que la diversidad de mutaciones somáticas de UBA1 que se han descubierto en pacientes con VEXAS marca la diferencia en la gravedad de la presentación clínica y podría ser potencialmente útil en el pronóstico, dijo el Dr. Beck.
En este momento los investigadores de NIH están preguntando a los pacientes sobre el curso clínico natural de su enfermedad, evaluando la actividad de la enfermedad y determinando qué tratamientos obtienen una respuesta, con el objetivo final de realizar un ensayo de tratamiento en NIH.
Tratamiento
Desarrollar mejores tratamientos para el síndrome de VEXAS es una prioridad. En el informe inicial de VEXAS los investigadores encontraron que la única terapia eficaz y confiable son los corticoesteroides en dosis altas.
La Dra. Ferrada indicó que los investigadores de NIH han comenzado a pensar en agentes que se dirigen a las características hematológicas e inflamatorias de VEXAS. "La mayoría de los pacientes se expone a tratamientos que tienen como objetivo disminuir el proceso inflamatorio, y algunos de estos tratamientos ayudan en parte, pero no por completo, a disminuir la cantidad de corticoesteroides que toman los pacientes. Por ejemplo, uno de los fármacos es tocilizumab, que fue utilizado en pacientes que tenían diagnóstico previo de policondritis recidivante, pero que aún tenían que tomar corticoesteroides y sus manifestaciones hematológicas siguen progresando. Estamos en el proceso de encontrar fármacos que puedan ayudar en el tratamiento de ambos". La Dra. Ferrada agregó que debido a que la fuente de la mutación está en la médula ósea, el trasplante podría ser una opción efectiva.
El trabajo de laboratorio para identificar tratamientos potenciales para VEXAS en estudios de organismos modelo podría identificar tratamientos fuera de los agentes antiinflamatorios clásicos, como dirigirse a ciertos tipos de células en la médula ósea o la vía ubiquitina-proteasoma, destacó el Dr. Beck. "Creemos que UBA1 trabaja para iniciar la inflamación, lo que puede ser importante no solo en VEXAS, sino en otras enfermedades. Las enfermedades raras podrían estar informando los mecanismos de enfermedades comunes".
El estudio VEXAS NEJM fue patrocinado por National Institutes of Health Intramural Research Programs y por una subvención del EU Horizon 2020 Research and Innovation Program. El Dr. Beck informó sobre una patente pendiente sobre "Diagnóstico y tratamiento de VEXAS con mutaciones sin sentido de mosaico en UBA1".
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Citar este artículo: VEXAS: nuevo síndrome reumatológico y hematológico - Medscape - 12 de abr de 2021.
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