Una nueva mutación genética en la esquizofrenia que bloquea la comunicación de las neuronas en el cerebro puede originar nuevas estrategias de tratamiento y mejorar la comprensión del mecanismo de esta enfermedad.[1]
Tood Lencz, Ph. D.
El descubrimiento de este nuevo gen, PCDHA3, podría mejorar el desarrollo de las calculadoras de riesgo genético "que pueden ayudarnos a comprender la vulnerabilidad a la esquizofrenia en individuos con alto riesgo e identificar personas con esquizofrenia que tienen más riesgo de desenlaces desfavorables", dijo Todd Lencz, Ph. D., profesor en el Feinstein Institute for Medical Research, en Nueva York, Estados Unidos, y autor principal de esta investigación.[2] Lencz y sus colaboradores informaron de este nuevo hallazgo en la revista científica Neuron.
La esquizofrenia afecta a 20 millones de personas en todo el mundo. En investigación previa se ha identificado el importante papel que desempeñan genes en la enfermedad, pero ha sido difícil aislar genes individuales para comprender mejor la esquizofrenia. Este es un trastorno muy heterogéneo en el que intervienen centenares, si no es que millares, de genes, explicó Lencz. "Esto es muy diferente de los trastornos de un solo gen, como la enfermedad de Huntington, por ejemplo. Por este motivo necesitamos tamaños de muestras muy grandes para encontrar algún gen que parezca ser común a muchos casos en una muestra".
Estudio enfocado en población homogénea
Para mejorar la potencia de encontrar variantes raras en una enfermedad heterogénea con gran número de genes, Lencz y sus colaboradores escogieron una población "fundadora" homogénea, una cohorte de judíos asquenazi, para examinar genomas de pacientes con esquizofrenia y controles. "Como hemos informado en investigaciones previas durante la última década, los 10 millones de judíos asquenazi que viven en el mundo en la actualidad son descendientes de solo algunos centenares de personas que vivieron hace cerca de 750 años, y que migraron hacia Europa Central y Oriental", indicó Lencz.
En el estudio se incluyeron 786 casos de esquizofrenia y 463 controles de esta población asquenazi. Esta se considera una muestra extremadamente pequeña para un estudio genético. Sin embargo, dado que esta población evolucionó a partir de pocos centenares de individuos hasta una explosión masiva en un periodo históricamente breve, tiene mayor potencia estadística.
"Demostramos que solo unos cuantos millares de casos de judíos asquenazi tendrían la potencia estadística de una población regular que fuera 5 a 10 veces más numerosa, desde una perspectiva de descubrimiento genético", añadió.
Búsqueda de variantes ultra raras
Los investigadores utilizaron secuenciación del genoma completo para llevar a cabo sus análisis, utilizando bases de datos públicas para extraer cualesquiera variantes que previamente se hubieran observado en individuos sanos en diferentes partes del mundo. "Estábamos buscando variantes ultra raras que pudieran tener un efecto muy potente sobre la enfermedad", dijo Lencz. Tales mutaciones individuales se observan muy raras veces en la población general.
Dada la ultra heterogeneidad de la enfermedad, es extremadamente infrecuente encontrar una variante recurrente, ultra rara. "En algunos sentidos, la genética de la esquizofrenia es tan compleja que todo paciente a nivel mundial es único en cuanto a la genética que condujo a su trastorno. El objetivo era encontrar mutaciones individuales que pudieran observarse múltiples veces en el grupo con esquizofrenia", manifestó Lencz.
Se encuentra un gen raro en cinco casos
Lencz y sus colaboradores lograron esto con su singular población de judíos asquenazi. "Identificamos una mutación específica que se observó repetidamente en nuestros casos y que no se ha observado en individuos sanos hasta donde sabemos", dijo. La mutación PCDHA3 se identificó en 3 de los 786 casos de esquizofrenia.
En otra serie de datos que examinaron del consorcio SCHEMA (Schizophrenia Exome Sequencing Metaanalysis), la encontraron en dos ocasiones más, por lo que el total ascendió a cinco casos. SCHEMA es un consorcio internacional de gran tamaño de estudios genéticos de la esquizofrenia que contiene millares de casos y controles, algunos de los cuales son casos de judíos asquenazi.
"Es importante señalar que la mutación no se observó en ningún control, sea en nuestra serie de datos de judíos asquenazi, la serie de datos de SCHEMA o en los más de 100.000 controles notificados en varias bases de datos de genética disponibles al público", destacó Lencz.
Cómo el gen desencadena esquizofrenia
El gen PCDHA3 se deriva de la familia del gen de protocadherina, que genera un código de barra singular que permite a las neuronas reconocer y comunicarse con otras neuronas. Esta comunicación crea y genera una especie de andamio que permite al cerebro funcionar normalmente. Lencz y sus colaboradores descubrieron que la variante PCDHA3 bloquea esta función normal de la protocadherina.
Entre los 786 casos, los investigadores encontraron otros genes de la familia general de las cadherinas que tenían implicaciones en el desarrollo de la esquizofrenia.
Gran parte de la genética de la esquizofrenia en años recientes se ha centrado en la sinapsis como el punto de anormalidad subyacente al trastorno. "Consideramos que nuestro estudio demuestra de múltiples formas el papel de andamio sináptico que la superfamilia de genes de las cadherinas desempeña en la fisiopatología de la esquizofrenia. Esto es nuevo, nunca se ha descrito antes", dijo Lencz. El descubrimiento de la variante PCDHA3 añade un nivel de detalle y resolución a este proceso, dirigiendo a los investigadores hacia un aspecto específico de la formación sináptica que puede ser anómala. "Por consiguiente, esperamos que no solo estemos aprendiendo sobre estos cinco individuos y sus sinapsis. Este resultado tal vez nos esté diciendo que busquemos con mucho detenimiento este aspecto de la formación sináptica".
Implicaciones para la práctica clínica
Lencz y sus colaboradores tienen pensado ampliar e intensificar su muestra de asquenazis existente para aprovechar el efecto fundador de esta población. "Por supuesto, hay muchas iniciativas a gran escala para reclutar pacientes étnicamente diversos con esquizofrenia para su estudio en muchas partes del mundo. Recomendamos eso. Nuestra expectativa es que la biología no es de ninguna manera única para los individuos asquenazi. Este es solo el enfoque que adoptamos para mejorar nuestra potencia", indicó.
El descubrimiento de PCDHA3 no tendrá efecto inmediato en la práctica clínica. A más largo plazo "estamos al tanto de determinados enfoques farmacológicos que podrían manipular las cadeninas. Esto valdría la pena estudiarlo en investigación futura", señaló Lencz.
Estudios adicionales serán decisivos para ver cómo la medicación actual en el tratamiento de la esquizofrenia podría atenuar y mejorar cualesquiera cambios ocasionados por esta mutación genética, señaló el Dr. Anthony T. Ng, quien no intervino en el estudio. Más específicamente, los estudios ayudarían a evaluar el efecto sobre áreas de funcionamiento de un paciente con esquizofrenia que tenga esta mutación, "de manera que los modelos de tratamiento psicosocial y de rehabilitación en la esquizofrenia puedan proporcionar un tratamiento más dirigido", agregó el Dr. Ng, director médico de los servicios comunitarios y director de los servicios de neuromodulación en Northern Light Acadia Hospital en Bangor, Estados Unidos.
La investigación de Lencz y su equipo es importante por cuanto "comenzó a identificar un cambio genético muy específico que puede ayudar a enfocar el tratamiento de la esquizofrenia", concluyó el Dr. Ng.
Lencz, sus colaboradores y el Dr. Ng, han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
Este artículo originalmente fue publicado en MDedge, parte de la Red Profesional de Medscape.
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Citar este artículo: Descubrimiento de gen de la esquizofrenia podría avanzar investigación y tratamientos - Medscape - 5 de abr de 2021.
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