El nuevo inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton pirtobrutinib muestra resultados promisorios en leucemia linfocítica crónica

Mark S. Lesney

Conflictos de interés

22 de marzo de 2021

El tratamiento con pirtobrutinib produjo resultados promisorios en pacientes con leucemia linfocítica crónica u otros cánceres de célula B que suspendieron el tratamiento previo mediante otro inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton (BTK) a causa de resistencia o intolerancia, de acuerdo con los resultados de un estudio de fase 1/2, el estudio BRUIN.[1]

Pirtobrutinib (antes conocido como LOXO-305) es un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton muy selectivo, reversible, que se administra por vía oral, que podría abordar la necesidad creciente no cubierta por fármacos alternativos en pacientes en quienes fracasa el tratamiento con otro inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton, de acuerdo con el Dr. Anthony R. Mato, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en Nueva York, Estados Unidos, y sus colaboradores. Su estudio fue publicado en The Lancet.

El ensayo incluyó 109 mujeres (34%) y 214 hombres (66%), con edad media de 68 años, que fueron tratados con pirtobrutinib. De estos, 203 pacientes fueron asignados a pirtobrutinib (25 a 300 mg una vez al día) en la fase 1 del estudio, y 120 fueron asignados a pirtobrutinib (200 mg una vez al día) en la fase 2.

Resultados promisorios

Pirtobrutinib mostró eficacia promisoria y tolerabilidad en pacientes con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño, linfoma de células del manto o macroglobulinemia de Waldenström que previamente se trataron con otro inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton. En 121 pacientes con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño evaluables en cuanto a eficacia o tratados con un inhibidor de tirosina cinasa de Bruton covalente previo, la tasa de respuesta general con pirtobrutinib fue de 62% (IC 95%: 53 a 71). El odds ratio relativo fue similar en pacientes con leucemia linfocítica crónica y resistencia previa a un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton covalente (67%), intolerancia a un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton covalente (52%), enfermedad mutante en el residuo C481 de tirosina cinasa de Bruton (71%) y enfermedad con tirosina cinasa de Bruton natural (66%).

En 52 pacientes con linfoma de células del manto con eficacia evaluable previamente tratados con inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton covalente, el odds ratio relativo fue de 52% (IC 95%: 38 a 66). De 117 pacientes con leucemia linfocítica crónica, linfoma linfocítico pequeño o linfoma de células del manto que respondieron, solo 8 permanecieron sin progresión hasta la fecha, afirmaron los autores.

En 19 pacientes con macroglobulinemia de Waldenström con eficacia evaluable, el odds ratio relativo fue de 68%. Entre ocho pacientes con linfoma folicular en los que fue evaluable la eficacia se observaron respuestas en cuatro pacientes (50%) y 6 (75%) de 8 pacientes con eficacia evaluable con transformación de Richter identificados antes del reclutamiento respondieron al tratamiento, señalaron los autores.

No se observaron toxicidades que limitaran la dosis, y no se alcanzó la dosis máxima tolerada, de acuerdo con los investigadores. La dosis de fase 2 recomendada fue de 200 mg al día. Los efectos adversos, que ocurrieron en por lo menos 10% de 323 pacientes, fueron fatiga (20), diarrea (17%) y equimosis (13%). El efecto adverso de grado 3 o más alto más común fue neutrocitopenia (10%). Cinco pacientes (1%) suspendieron el tratamiento a causa de un efecto adverso relacionado con el tratamiento.

En este "primer estudio de pirtobrutinib en humanos demostramos eficacia y tolerabilidad promisoria en pacientes con neoplasias malignas de célula B, tales como leucemia linfocítica crónica, linfoma linfocítico pequeño, linfoma de células del manto, macroglobulinemia de Waldenström y linfoma folicular. Se observó actividad en pacientes con antecedentes de tratamiento intenso, incluidos los que tuvieron resistencia e intolerancia al tratamiento previo con inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton covalente. Se tienen planeados estudios de fase 3 aleatorizados globales en pacientes con leucemia linfocítica crónica, linfoma linfocítico pequeño o linfoma de células del manto ", concluyeron los investigadores.

¿Nacimiento de una tercera generación?

"El estudio de pirtobrutinib, al abrir el camino para una tercera generación de inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton, podría mejorar tal enfoque molecular personalizado en el tratamiento de neoplasias malignas de célula B", de acuerdo con el comentario editorial adjunto por el Dr. Jean-Marie Michot y el Dr. Vincent Ribrag, ambos del Institut de Cancérologie Gustave Roussy, en Villejuif, Francia.

Comentaron cómo los inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton han sido un avance terapéutico considerable en el tratamiento del linfoma no Hodgkin de célula B y la leucemia linfocítica crónica y cómo los tres inhibidores de tirosina cinasa de Bruton aprobados en la actualidad, es decir, ibrutinib, acalabrutinib y zanubrutinib, son todos inhibidores covalentes e irreversibles en el sitio de enlace de C481 en la proteína.

"Ibrutinib fue el primer fármaco aprobado. Los inhibidores de segunda generación, acalabrutinib y zanubritinib, fueron ideados para ser más selectivos de tirosina cinasa de Bruton", añadieron.

Sin embargo, la covalencia e irreversibilidad de los fármacos, consideradas fortalezas terapéuticas, han dado lugar a mutaciones de resistencia inducidas que ocurre en la unión covalente, por lo que se convierten en fármacos inactivos. "Se resaltaron dos ventajas de esta nueva clase de fármaco. En primer lugar, la selectividad del fármaco sobre la tirosina cinasa de Bruton al parecer es mayor. En segundo lugar, esta clase no une la tirosina cinasa de Bruton al residuo de C481, y por consiguiente la eficacia del fármaco no se ve afectada por mutaciones en el sitio de enlace de tirosina cinasa de Bruton", afirmaron.

Varios autores del estudio refirieron recibir becas y honorarios personales de Loxo Oncology (subsidiaria propiedad de Eli Lilly), que patrocinó el estudio, así como relaciones económicas con otras compañías farmacéuticas y de biotecnología.

Los doctores Michot y Ribrag han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Este contenido fue originalmente publicado en MDEdge, parte de la Red Profesional de Medscape.

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