Recientemente se publicaron los resultados del ensayo sorteado, doble emascarado, controlado con placebo, STEP 1, con semaglutida, el análogo humano del agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), redireccionado hacia el tratamiento de la obesidad, que ha mostrado reducción de la hemoglobina glucosilada y beneficio cardiovascular en el contexto de diabetes de tipo 2, utilizando dosis de 0,5 mg a 1 mg a la semana.[1]
En este sentido, los ensayos clínicos SUSTAIN han mostrado reducción de hemoglobina glucosilada entre 1% y 1,6%, y en especial, reducción de peso significativa entre 3 y 6 kg con el tratamiento prolongado en pacientes con diabetes que por lo general tienen sobrepeso u obesidad acompañante.[2]
Por estos antecedentes y siguiendo la fórmula trazada y la experiencia con liraglutida (análogo de agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón diario usado para diabetes y redirigido para la obesidad en dosis altas), se diseñó este trabajo publicado en New England Journal of Medicine, cuyo objetivo primario fue determinar la pérdida de peso a las 68 semanas con el uso de semaglutida en personas con obesidad (índice de masa corporal [IMC] mayor a 30 kg/m2), sobrepeso (IMC: mayor a 27 kg/m2) con una o más comorbilidades (hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular), pero sin diabetes.
A diferencia de las dosis aprobadas para diabetes (que se titulan desde 0,25 hasta 1 mg semanal), en este estudio se usó una dosis final de 2,4 mg, que se tituló a lo largo de 16 semanas frente a placebo más el manejo estándar para obesidad. La población incluida presentaba índice de masa corporal promedio de 38 kg/m2, con peso de 105 kg.
Al final del seguimiento (68 semanas) se observó caída significativa del peso con media de cambio de -14,9% con semaglutida comparado con -2,4% del placebo (diferencia de -12,4%; IC 95%: -13,4 a -11,5; p < 0,001).
Además, 50,5% de los sujetos asignados a semaglutida logró igual o más de 15% de pérdida de peso, comparado con 4,9% de los pacientes del grupo placebo.[1] Si comparamos estos resultados con los del estudio SCALE, con 3 mg de liraglutida frente a placebo en obesidad, encontramos que a la semana 56 liraglutida redujo una media de 8% del peso corporal, mientras que semaglutida disminuyó casi 16%.[3]
Estos valores todavía contrastan más con la caída de peso que se obtiene solo con los cambios en el estilo de vida, que por lo usual rondan por debajo de 5% a largo plazo, lo que subraya el importante beneficio que se obtiene con el tratamiento con análogo de agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón.[4,5]
El agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón es un péptido secretado por las células enteroendocrinas (células L del intestino delgado) y también en el cerebro. Este péptido, junto con otros, como el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa, potencia la secreción de insulina inducida por glucosa asociada a los alimentos, efecto que se ha denominado incretina, y que posee relevancia en el contexto de la fisiopatología y tratamiento de la diabetes.
El agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón posee efectos extrapancreáticos de relevancia. En primera instancia, retrasa el vaciado gástrico y disminuye la secreción gástrica y la motilidad intestinal.
Estos fenómenos gastrointestinales permiten modulación de las excursiones posprandiales de glucosa, favoreciendo la actividad de la insulina y la consecuente normoglucemia. Asimismo, a través de su efecto sobre el vaciado gástrico, el agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón regula de manera indirecta la distensión gástrica que ocurre con los alimentos, lo que genera señales neurales que viajan hacia el núcleo del tracto solitario en el tallo cerebral, induciendo así saciedad prandial.
De forma interesante, las infusiones de agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón producen saciedad sin necesidad de alimentos por vía enteral, lo que subraya la importancia del péptido en eventos directos de acción central.
De hecho, en el hipotálamo hay abundante expresión del receptor de agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (receptor transmembrana acoplado a proteína G), mismo que puede ser activado por agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón intestinal o agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón de origen cerebral. Cualquiera que sea su origen, su comportamiento es anorexigénico, lo que aunado a sus mecanismos gastrointestinales explica el fenómeno de pérdida de peso que se acompaña con el uso de los análogos de agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón.[4]
Los análogos de agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón se encuentran diseñados para eludir la acción de la dipeptidilpeptidasa-4, enzima encargada de degradar de forma efectiva y rápida el agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón endógeno, limitando su efecto.
Con el rearreglo farmacológico, la vida media de estos compuestos se incrementa aumentando su disponibilidad en los receptores de agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón y favoreciendo así la secreción de insulina, la reducción de la producción de glucagón, el retraso en el vaciado gástrico y el aumento de la saciedad. Los análogos de agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón de acción prolongada, como dulaglutida y semaglutida, se han convertido en alternativas terapéuticas en diabetes, por su facilidad de uso y aplicación semanal.
En este sentido, semaglutida puede ser una opción terapéutica viable para muchos pacientes con obesidad que han encontrado dificultad en la obtención de sus metas terapéuticas a pesar de un tratamiento no farmacológico adecuado. Un aspecto que debe ser considerado es el costo, ya que puede ser uno de los factores limitantes para su uso a gran escala. Aunado a ello, en STEP 1 se observó que 74% de los pacientes con semaglutida (frente a 48% del placebo) presentó algún evento adverso gastrointestinal (náusea, vómito, diarrea o constipación), llevando a mayor tasa de abandono terapéutico (7% frente a 3%, respectivamente). Asimismo, debe notarse que el tratamiento tiene que ser pensado para un tiempo prolongado para observar el beneficio, además de que debe ser llevado de forma paulatina con titulación progresiva para disminuir la tasa de eventos adversos.[1,5]
Es una buena noticia la aparición de más opciones terapéuticas para una enfermedad crónica como la obesidad.
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Citar este artículo: Uso de análogos de agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón para el manejo de la obesidad - Medscape - 1 de marzo de 2021.
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