Pacientes con melanoma avanzado que previamente no habían respondido a la inmunoterapia mostraron respuesta después del tratamiento con trasplantes fecales.[1]
El material para los trasplantes fecales se obtuvo de pacientes que estaban respondiendo a la inmunoterapia con el fármaco anti-proteína 1 de muerte celular programada, pembrolizumab.
Cuando se administraron los trasplantes fecales a pacientes que no habían respondido, "modificaron el microbioma intestinal y reprogramaron el microentorno del tumor para solucionar la resistencia" a la inmunoterapia, afirmaron investigadores que informaron del estudio de prueba de concepto publicado en Science.
El estudio incluyó 15 pacientes que recibieron un trasplante fecal y luego se trataron con pembrolizumab.
Seis de los 15 mostraron respuesta.
Un paciente presentó respuesta completa; dos presentaron respuestas parciales, una de las cuales persistió aun cuando no se dio tratamiento después de 2 años, y en tres pacientes la enfermedad se mantuvo estable después de 1 año.
Un paciente con enfermedad estable presentó de nuevo progresión de la enfermedad después de tomar antibióticos por una infección de tejidos blandos. La respuesta se reanudó tras un segundo trasplante de su donador.
Los seis pacientes habían tenido progresión de la enfermedad antes del trasplante fecal.
Dr. Hassane Zarour
"La probabilidad de que los pacientes tratados en este estudio respondieran espontáneamente a una segunda administración de un inmunoterápico anti-proteína 1 de muerte celular programada es muy baja, por lo que cualquier respuesta positiva debería atribuirse a la administración del trasplante fecal", señaló en un comunicado de prensa el Dr. Hassane Zarour, inmunólogo oncológico y profesor en la University of Pittsburg, en Pittsburg, Estados Unidos.[2]
Dr. Diwakar Davar
"Nuestros hallazgos demostraron que un trasplante de microbiota fecal administrado por vía colonoscópica junto con el bloqueo de proteína 1 de muerte celular programada colonizó satisfactoriamente el intestino de pacientes que respondían al tratamiento y reprogramó el microentorno del tumor para superar la resistencia primaria al anti-proteína 1 de muerte celular programada", dijeron los investigadores dirigidos por el Dr. Diwakar Davar, oncólogo médico y profesor adjunto en la University of Pittsburgh.
Después del trasplante el microbioma de los pacientes con respuestas restablecidas fue muy parecido al de sus donadores. Hubo aumento de las bacterias asociadas con la activación de la célula T CD8+ y con fuerte respuesta a la inhibición de puntos de control inmunitario, incluyendo bacterias de los fila firmicutes y actinobacteria. En estos pacientes se modificaron los niveles de interleucina-8 circulante e intertumoral, una citocina inmunosupresora que interfiere en el bloqueo de proteína de muerte celular programada 1. Además hubo otros cambios celulares y bioquímicos que favorecieron la respuesta.
Hallazgos similares con nivolumab
"Este es un estudio excelente", comentó el Dr. Erez Baruch, Ph. D., investigador y residente de medicina interna en el University of Texas Health Science Center, en Houston, Estados Unidos.
El Dr. Baruch dirigió un estudio similar, pero más pequeño, publicado en Science en diciembre de 2020.[3] En ese estudio 3 de 10 pacientes con melanoma metastásico cuyos trastornos se habían detenido en respuesta a la inhibición de puntos de control presentaron respuesta restablecida a nivolumab después de trasplantes fecales provenientes de pacientes con melanoma que habían tenido respuestas completas y perdurables.
"El hecho de que dos centros oncológicos completamente diferentes que utilizan distintos agentes anti-proteína de muerte celular programada 1 para la reinducción lograran los mismos hallazgos clínicos resalta el papel fundamental de la microbiota intestinal en la inmunoterapia. Los dos estudios clínicos se validan entre sí", indicó el Dr. Baruch a Medscape Noticias Médicas.
Los hallazgos respaldan la percepción creciente en oncología de que el microbioma afecta la respuesta a la inmunoterapia y que modificarlo podría mejorar las tasas de respuesta a largo plazo, que en la actualidad no alcanzan 40% en casos de melanoma avanzado.
Es un tema candente, comentó el Dr. Baruch. Se están realizando múltiples estudios clínicos que combinarán el tratamiento anti-proteína de muerte celular programada 1 con trasplante de microbiota fecal frente al cáncer cutáneo y otros tumores malignos. Los investigadores buscan factores que predigan la respuesta y las especies de bacterias específicas que intervienen, en parte para que se puedan administrar en forma de píldora algún día.
"Se requiere mucho trabajo de laboratorio adicional para comprender con exactitud por qué algunos pacientes responden y otros no. Las muestras obtenidas en los estudios alimentarán el trabajo de laboratorio, y los hallazgos del trabajo de laboratorio refinarán los estudios. Continuará el circulo hasta que se diluciden por completo los mecanismos de acción", destacó el Dr. Baruch.
Los donadores eran pacientes que respondieron a tratamiento
El material para los trasplantes fecales utilizados en el estudio de pembrolizumab provino de siete donadores, todos los cuales experimentaron respuesta al tratamiento con pembrolizumab para el melanoma avanzado. En 4 de los 7 donadores la respuesta fue completa. Los 3 pacientes restantes mostraron respuesta parcial. La mediana de sobrevida libre de progresión fue de 56 meses.
El éxito del trasplante de microbiota fecal no estuvo relacionado con el hecho de que el material proviniera de donadores que tenían respuestas completas o parciales, señalaron los investigadores.
En el estudio, los pacientes que no habían respondido previamente recibieron pembrolizumab en dosis de 200 mg cuando se les efectuó el trasplante y luego cada 3 semanas hasta la progresión o hasta la toxicidad intolerable. Entre los seis pacientes que respondieron, la mediana de sobrevida libre de progresión y la sobrevida global fue de 14 meses. Un paciente que había experimentado respuesta completa falleció poco después del trasplante por complicaciones no relacionadas de cirugía de estenosis raquídea. En toda la cohorte, la mediana de sobrevida libre de progresión fue de 3 meses y la mediana de sobrevida global de 7 meses.
Los efectos adversos fueron comunes, pero de grado bajo, con excepción de la astenia de grado 3, que ocurrió en dos pacientes, y la neuropatía motora periférica que requirió hospitalización, la cual ocurrió en un paciente. La neuropatía se resolvió al volver a iniciar pembrolizumab.
El estudio fue financiado por el National Cancer Institute y por Merck, el laboratorio productor de pembrolizumab. Los doctores Davar, Zarour y otros dos investigadores tienen numerosos vínculos con la industria, entre ellos, relaciones de investigación o de consultoría con Merck y Bristol-Myers Squibb, laboratorio fabricante de nivolumab. El Dr. Baruch ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
M. Alexander Otto es asistente médico con un grado de maestría en ciencias médicas, y periodista médico galardonado que ha trabajado para varias organizaciones noticiosas importantes antes de incorporarse a Medscape, entre ellas McClatchy y Bloomberg. Es miembro de periodismo científico MIT Knight.
Para más contenido siga a Medscape en Facebook, Twitter, Instagram y YouTube.
Medscape Noticias Médicas © 2021 WebMD, LLC
Citar este artículo: El trasplante fecal soluciona la resistencia a la inmunoterapia - Medscape - 16 de feb de 2021.
Comentario