Con miles de millones de años, el litio todavía tiene un futuro terapéutico prometedor

John Watson

Conflictos de interés

1 de febrero de 2021

En las seis décadas que ha dedicado a la investigación y prescripción de litio, una terapia establecida desde hace mucho tiempo para el trastorno bipolar, el Dr. David Dunner tiene muchas historias sobre el difícil camino del tratamiento hacia la aceptación generalizada y la controversia que causó entre colegas con un enfoque clásico orientado al psicoanálisis y aquellos que estaban orientados a la psiquiatría con un futuro enfocado en la biología. El ejemplo que aún le hace sorprenderse con incredulidad se reprodujo en su televisor.

En 1976 comenzó a correr la voz de que en un episodio de la comedia de televisión Maud se diagnosticaría al personaje principal con enfermedad maniaco-depresiva (término por el cual se conocía el trastorno bipolar).[1] Lo más sorprendente fue que a Maude se le recetaría litio para su condición. El Dr. Dunner esperó ansiosamente el momento, pero nunca llegó. Los productores del programa, cediendo a la presión de los psiquiatras preocupados, dejaron cualquier mención al litio en la sala de edición.

"Me pareció asombroso que hubiera tanta preocupación por la psicofarmacología emergente como tratamiento para los trastornos mentales y la idea de que esto iba a ser enfatizado en un popular programa de televisión que hizo que alguien lo editara literalmente", recordó el Dr. Dunner, ahora director del Center for Anxiety and  Depression, en Mercer Island, Estados Unidos.

En mi opinión, este es el fármaco más efectivo en toda la psiquiatría… Dr. Nassir Ghaemi

El éxito del litio acabó con el tabú. Al proporcionar el primer tratamiento terapéutico dirigido a una enfermedad potencialmente mortal, el litio ha evitado millones de suicidios.[2] En la década de 1990 se pensaba que su uso le había ahorrado al sistema de salud de Estados Unidos aproximadamente150 mil millones de dólares en costos de hospitalización.[3] El estatus del litio como estándar de oro en el tratamiento es evidente en la guía clínica del National Institute of Health and Clinical Excellence de Reino Unido, que lo recomienda como tratamiento farmacológico de primera línea a largo plazo para el trastorno bipolar.[4]

"En mi opinión, este es el fármaco más efectivo en toda la psiquiatría", dijo el Dr. Nassir Ghaemi, maestro en salud pública, profesor de psiquiatría y farmacología en la Tufts University, en Boston, Estados Unidos, y profesor de psiquiatría en Harvard Medical School. "Es el único fármaco que afecta la enfermedad y no solo trata los síntomas".

El trastorno bipolar sigue siendo un enorme desafío clínico. Está catalogado por la Organización Mundial de la Salud como la sexta causa más frecuente de discapacidad a nivel mundial.[5] Sin embargo, el deseo de tratarlo con litio parece estar disminuyendo; las tasas de uso han disminuido tanto en Europa como en Estados Unidos.[6,7] Esto ha hecho que algunos se pregunten si el litio se está eliminando de la conversación una vez más.

Un tratamiento elemental encuentra un pionero poco probable

A diferencia de los tratamientos derivados de laboratorio, el litio existe desde los inicios de nuestro universo. Uno de los tres elementos creados por el Big Bang hace unos 13.700 millones de años (los otros dos son helio e hidrógeno), el litio se distribuye de forma diversa por la tierra en rocas, cuerpos de agua, plantas y animales. Sin embargo, no se identificó hasta principios del siglo XIX, cuando se aisló en muestras tomadas de una mina sueca (el elemento lleva el nombre del griego lithos, que significa roca o piedra).

Las décadas que siguieron vieron las primeras aplicaciones médicas del litio, después de que se observó que descomponía el exceso de ácido úrico, luego se pensó que incitaba varias dolencias y ahora se sabe que es la causa de la gota. Al mismo tiempo hubo un auge en las formulaciones comerciales de litio en forma de agua embotellada, tabletas o sustitutos de la sal. Este último causó casos muy publicitados de toxicidad y muerte, lo que llevó a la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos a retirar los productos del mercado en 1949.

Con el entusiasmo agotado por el litio, su futuro terapéutico parecía inexistente. La historia de cómo resurgió de estas circunstancias para cambiar para siempre el tratamiento de las enfermedades mentales es el tema de Lithium: A Doctor, a Drug, and a Breakthrough  de Walter A. Brown.[8] En su centro se encuentra John Cade (1912-1980), psiquiatra australiano sin antecedentes de investigación establecidos y, por tanto, candidato poco probable para iniciar la revolución farmacológica de la psiquiatría.

"Cade es una figura icónica en la historia de la psicofarmacología, pero la mayoría de los psiquiatras en este país no conoce su historia", indicó Brown, profesor clínico emérito de psiquiatría en Brown University, en Providence, Rhode Island, Estados Unidos.

Sin becas de investigación, sin una formación formal en investigación, se las arregló para llegar a lo que podría decirse que es uno de los descubrimientos de tratamiento más importantes en psiquiatría... Walter Brown

El libro de Brown sugiere que la educación de Cade lo hizo especialmente empático con lo difícil de las enfermedades mentales. Cade era hijo de un médico que probablemente sufría trastorno por estrés postraumático debido a sus experiencias de combate. El trabajo de su padre como superintendente médico en varias instituciones psiquiátricas significó que pasó su juventud viviendo en los terrenos de estas instalaciones, a menudo en estrecho contacto con los pacientes. Mientras servía en el Pacífico durante la Segunda Guerra Mundial, Cade fue capturado por los japoneses y puesto a cargo de la sala psiquiátrica de la prisión de Changi. Durante sus tres años y medio de encarcelamiento comenzó a reconsiderar las nociones aceptadas sobre las causas de las enfermedades mentales.

"Creía firmemente que la enfermedad mental grave, la enfermedad bipolar y la esquizofrenia tenían como base una anomalía biológica", dijo Brown.

Después de regresar de la guerra, Cade encontró un puesto como director de un pequeño hospital psiquiátrico, donde comenzó a investigar sus teorías sobre los orígenes biológicos de las enfermedades mentales.

Había poco en su historial profesional que sugiriera que haría un intento exitoso en tales esfuerzos, que él mismo realizó en un laboratorio ad hoc en los terrenos del asilo.

"Sin becas de investigación, sin una formación formal en investigación, se las arregló para llegar a lo que podría decirse que es uno de los descubrimientos de tratamiento más importantes en psiquiatría, y lo hizo con muy poco dinero", dijo Brown.

Cade comenzó a recolectar y analizar muestras de orina de pacientes con manía, depresión y esquizofrenia. Luego inyectó la orina en conejillos de indias para determinar varios umbrales de letalidad. Como Brown escribe en su libro, los experimentos de Cade "no siguieron una secuencia completamente lógica o fácilmente comprensible", no obstante, lo llevaron a su descubrimiento revolucionario.

Cade señaló que la orina de los pacientes maniacos era particularmente tóxica. Formuló la hipótesis de que el ácido úrico podría ser la causa, y comenzó a administrarlo a los conejillos de indias. Para ayudar a disolver el ácido úrico, Cade finalmente agregó carbonato de litio, que parecía proteger a los animales de la muerte. A partir de aquí pasó a inyectar directamente carbonato de litio. Observó sus cualidades aparentemente tranquilizantes, que podrían haber sido simplemente un signo de una enfermedad temporal.

"Esto fue estrictamente accidental. No buscaba cambiar su comportamiento. Había mucha casualidad en eso", destacó Brown.

Operando en una época con estándares éticos muy diferentes, Cade pasó rápidamente a las pruebas clínicas. En otro golpe de buena suerte se decidió por una dosis de carbonato de litio que estaba dentro del rango de lo que ahora se sabe que es clínicamente seguro y terapéuticamente eficaz. Se lo administró a sí mismo durante 2 semanas y no informó efectos nocivos. En marzo de 1948 trató a su primer paciente con litio, un hombre que había sufrido durante décadas episodios de manía y depresión. Después de una semana los notables efectos del tratamiento comenzaron a aclararse. El paciente fue dado de alta a los 2 meses con prescripción de carbonato de litio a dosis de 300 mg dos veces al día. Cade trató a otros pacientes con resultados igualmente marcados.

El momento de Cade a la vanguardia de la investigación del litio sería breve. Poco después de publicar sus hallazgos iniciales en septiembre de 1949, la condición del primer paciente de Cade comenzó a retroceder.[9] El paciente murió de toxicidad relacionada con el litio en marzo de 1950. Las preocupaciones de Cade sobre la toxicidad del litio pronto hicieron que dejara de usarlo por completo. También prohibió a sus colegas hacerlo desde su nuevo puesto como superintendente del Royal Park Mental Hospital, en Melbourne, Australia.

Manteniendo viva la llama

En las décadas siguientes el futuro terapéutico del litio pasó por varios investigadores, cuya perseverancia evitó que se perdiera en la historia psiquiátrica.

"Varias personas en diferentes países se dieron cuenta de este pequeño hallazgo y se apoyaron en todos los demás y simplemente siguieron adelante", dijo Brown.

John Talbot, que correlacionó los síntomas de la toxicidad del litio con su concentración sérica, y Edward Trautner, quien desarrolló un método para medir los niveles sanguíneos de litio y finalmente estableció rangos seguros en los que se puede administrar, ofrecieron los primeros hallazgos fundamentales.

El trabajo de Trautner y sus colaboradores atrajo la atención del psiquiatra danés Mogens Schou, quien posiblemente desempeñó el papel más destacado en el desarrollo del litio como tratamiento. Schou realizó el primer ensayo controlado aleatorizado con placebo de litio, quizá el primero de su tipo en psiquiatría.[10] Confirmó la eficacia del litio para aliviar la manía. Publicaciones posteriores de Schou y otros revelaron que el litio también podría prevenir nuevos episodios de manía y depresión y que podría administrarse de forma segura durante años.[11]

Schou se convirtió en un firme defensor del litio en un momento en que las preocupaciones residuales con respecto a su toxicidad y la introducción de nuevos fármacos psiquiátricos habían dejado su imagen maltratada. Por sus esfuerzos, Schou fue reprendido públicamente por la comunidad psiquiátrica del Maudsley Hospital, en Londres, Reino Unido. La disputa que siguió a lo largo de una década fue apodada ásperamente, "la batalla de Gran Bretaña". Los métodos de investigación de Schou fueron criticados. Fue acusado de parcialidad por discutir haber tratado con éxito la depresión recurrente de su hermano con litio.

Incluso se rumoraba que Schou era maniaco-depresivo y se estaba automedicando.

No obstante, el trabajo de Schou atrajo a partidarios que utilizaron el litio con éxito en Inglaterra, Australia, Francia, Escandinavia y otros lugares. En Estados Unidos, investigadores prominentes como Sam Gershon y Ronald Fieve construyeron un caso convincente para el litio, pero enfrentaron una batalla cuesta arriba.

"No había necesidad de litio en Estados Unidos en la década de 1960 porque a todos los pacientes con psicosis se les diagnosticaba esquizofrenia", señaló Dunner, quien trabajó de cerca con Fieve durante este tiempo.

Las cosas empezaron a cambiar cuando el trastorno maniaco-depresivo pasó a llamarse trastorno bipolar en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales-3 y con la aprobación del litio por la FDA en 1970. Sin embargo, los colegas todavía dudaban y preferían un enfoque más psicoanalítico.

"Era un tipo diferente de psiquiatría. Había una revisión médica de 15 minutos, un análisis de sangre, una prescripción, un enfoque puramente médico. Eran todas las cosas que estas personas no estaban haciendo como parte de su entrenamiento y práctica, así que tomó un tiempo", explicó Dunner.

¿Por qué el estado decreciente del litio?

Aunque los estudios que establecieron al litio por primera vez ahora tienen décadas de antigüedad, en los últimos años se ha visto gran cantidad de datos adicionales que respaldan su utilidad. En lo que se describió como el mayor estudio de efectividad del mundo real basado en registros de farmacoterapias para el trastorno bipolar hasta la fecha, los investigadores finlandeses encontraron que de todos los compuestos estudiados, el litio se asoció con el menor riesgo de hospitalización por cualquier causa.[12] Múltiples estudios observacionales han informado la superioridad del litio sobre varios agentes farmacológicos como tratamiento de mantenimiento en monoterapia, con tasas más bajas de readmisiones hospitalarias y eventos relacionados con el suicidio.[13,14,15] Una vez limitados a pacientes adultos, datos recientes han demostrado que los jóvenes con trastorno bipolar experimentan beneficios similares en la disminución del suicidio y la depresión cuando se tratan con litio.[16]

No es que los pacientes tomen litio y luego mejoren de repente. Se encuentran cada vez mejor con el paso de los años… Dr. Nassir Ghaemi

Sin embargo, las tasas decrecientes de uso de litio indican que estos resultados positivos no están influenciando a los médicos. Esto es de especial preocupación para el Dr. Ghaemi, quien cree que la tendencia se debe a la aparición de otros tratamientos a largo plazo para el tratamiento de la bipolaridad.

Dr. Nassir Ghaemi

"Mi generación se volvió escéptica en parte debido al aumento de anticonvulsivos como Depakote (valproato de sodio) y carbamazepina en los años 80 y 90. Las empresas que fabricaban esos fármacos a menudo intentaban salir al mercado atacando al litio", señaló.

Aunque el Dr. Ghaemi y sus colaboradores han destacado lo que consideran fallas cruciales en el diseño de los estudios con fármacos de la competencia, señaló que tales argumentos corren el riesgo de quedar ocultos.[17] Siendo una sustancia natural sin patente, el litio carece de los considerables recursos económicos de sus competidores. El Dr. Ghaemi cree que décadas de campañas de anti-litio han afectado la percepción de los médicos.

"Cuando tienes un fármaco que es efectivo, derribarlo y que la gente lo ignore ha sido, en mi opinión, uno de los grandes desastres de salud pública de las últimas décadas", destacó.

A diferencia de otros tratamientos que abordan rápidamente los síntomas psiquiátricos, los efectos del litio deben acumularse durante un periodo relativamente largo, lo que también puede servir para disuadir a los médicos de su uso.

"No es como si los pacientes tomaran litio y luego repentinamente mejoraran. Se encuentran cada vez mejor con el paso de los años, por lo que los médicos no lo relacionan con el litio. No creo que la gente vea los efectos clínicos con tanta claridad como la realidad", añadió el Dr. Ghaemi.

También puede haber preocupaciones residuales con respecto a la toxicidad del litio, aunque los datos del metanálisis sugieren que no representa un riesgo significativo de deterioro de la función renal en la mayoría de los pacientes. Se asocia con tasa baja de insuficiencia renal terminal.[18]Las estrategias de dosificación de Poven también evitan otros efectos secundarios.[19]

La creciente reticencia a usar litio llega en un momento en que se investiga su potencial terapéutico para otras afecciones además de la depresión bipolar. Los ensayos controlados aleatorizados han determinado que el litio, en particular como terapia complementaria, es un tratamiento eficaz del trastorno depresivo mayor unipolar.[20] La capacidad del litio para prevenir el suicidio ha sido probada en ensayos aleatorizados doble ciego controlados con placebo, una distinción que solo se tiene entre los fármacos.[21] El litio también puede contribuir a reducir el riesgo de demencia y tiene cualidades neuroprotectoras.[22,23]

Múltiples estudios epidemiológicos han demostrado que las tasas de demencia, suicidio y trastornos del estado de ánimo son menores entre las poblaciones cuyas fuentes de agua son ricas en litio.[24] El hecho de que estos efectos se obtengan con concentraciones de litio muy inferiores a las de las formulaciones terapéuticas indica un posible papel de la terapia a dosis bajas.

Si estas líneas de investigación resultarán en aplicaciones viables depende en gran medida de una comunidad de investigación dispuesta a aceptarlas, aunque las restricciones financieras para hacerlo son incluso mayores que en los años posteriores al descubrimiento de John Cade. Sin embargo, cualquier investigador que decida hacerlo se unirá a un linaje histórico de aquellos cuyas contribuciones, que en un momento fueron aparentemente menores, eventualmente se fusionaron en un tratamiento revolucionario.

Como el propio Cade dijo una vez con modestia: "No soy un científico. Solo soy un viejo buscador que por casualidad recogió una pepita".

Setenta años después de su descubrimiento parece que todavía queda mucho por buscar.

John Watson es un escritor independiente en Filadelfia, Pensilvania, Estados Unidos.

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