COMENTARIO

Avances clínicos de 2020 de la American Society of Clinical Oncology

Dr. Henry Gómez Moreno

Conflictos de interés

28 de enero de 2021

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Terapia blanco

Fármacos dirigidos a la reparación del ADN retrasa la progresión de la enfermedad en mujeres con cáncer de ovario avanzado

Los inhibidores de poli (adenosina difosfato-ribosa) polimerasa ,como el fármaco olaparib, promueven la muerte de las células cancerosas al interferir con la replicación del ADN en cánceres que tienen genes defectuosos de reparación de daños en el ADN como resultado de mutaciones genéticas (es decir, BRCA 1/2). En el ensayo de fase 3 SOLO-1 los investigadores encontraron que el tratamiento de mantenimiento con olaparib mejoró la sobrevida libre de progresión en comparación con el placebo para mujeres con cáncer de ovario mutado BRCA 1/2 avanzado (estadio III o IV).

Las pacientes con cáncer de ovario, cáncer peritoneal primario o cáncer de las trompas de Falopio se asignaron al azar para recibir olaparib o placebo hasta la progresión de la enfermedad. Los 391 pacientes incluidos en el estudio respondieron al tratamiento con platino después de al menos un intento de cirugía. Los pacientes que recibieron olaparib tenían 70% menos probabilidades de experimentar progresión del cáncer o muerte, en comparación con los que recibieron placebo después de una mediana de seguimiento de 42 meses.

Una ventaja similar se observó aún a los 3 años. Los eventos adversos más comunes fueron de grado 1 o 2 e incluyeron náuseas, fatiga, vómito y diarrea. Los eventos adversos graves fueron más probables entre los pacientes que recibieron olaparib: 21% frente a 12% para el grupo de placebo, siendo la anemia la más común.

La sobrevida al cáncer de vejiga mejora con las terapias dirigidas

Este año también se observaron avances con las terapias moleculares. Si bien los enfoques de terapia combinada a base de platino son el estándar de atención para los pacientes con cáncer de vejiga, muchos cánceres no responden. Además, los pacientes con función renal deficiente a menudo no pueden recibir quimioterapia con cisplatino de manera segura, dejándolos con aún menos. Opciones de tratamiento. Los datos sobre dos nuevos objetivos moleculares prometedores (FGFR2/3 y Nectin 4).

Un estudio JNJ-42756493, examinó erdafitinib para el tratamiento del cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico. Erdafitinib es un inhibidor pan de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos humanos que actúa para reducir el flujo sanguíneo a un tumor, lo que hace que se encoja y muera. El estudio informó el tratamiento de 99 pacientes que habían recibido previamente al menos dos ciclos de terapia, incluidos 22 pacientes que habían recibido inmunoterapia. La tasa de respuesta general a erdafitinib fue de 40% y de 59% para los pacientes que habían recibido inmunoterapia previa.

Aunque no hubo muertes relacionadas con el tratamiento, 13% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos. En abril de 2019, la FDA otorgó la aprobación acelerada a erdafitinib para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, con alteraciones genéticas de factor de crecimiento de fibroblastos humanos 3 o factor de crecimiento de fibroblastos humanos 2 susceptibles, que han progresado durante o después de la quimioterapia que contiene platino, incluso dentro de los 12 meses de neoadyuvante o quimioterapia adyuvante que contiene platino.

En un segundo estudio, EV-201, 125 pacientes con cáncer de vejiga urotelial localmente avanzado o metastásico recibieron enfortumab vedotin después de progresión a inhibidores de puntos de control y la quimioterapia basada en platino. Enfortumab vedotin es un conjugado de anticuerpo-fármaco que se dirige a Nectin-4. Los investigadores informaron sobre la primera cohorte y la tasa de respuesta general con enfortumab vedotin fue de 42%.

Tomados en conjunto, estos dos estudios demuestran una dirección completamente nueva en el cáncer urotelial avanzado, pasando de la quimioterapia de múltiples tratamientos a la incorporación de la inhibición de los puntos de control y ahora a la focalización molecular.

Inmunoterapias e inhibidor de tirosina quinasa aprobados para el tratamiento del carcinoma hepatocelular

Hace más de una década sorafenib se convirtió en la primera terapia dirigida contra el carcinoma hepatocelular aprobada.62 El progreso fue limitado hasta el año pasado, cuando surgieron varios estudios positivos que llevaron a las aprobaciones de la FDA de tres nuevos fármacos para este cáncer: pembrolizumab, cabozantinib y ramucirumab.

El ensayo KEYNOTE-224 demostró que pembrolizumab es prometedor para el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado.63 En este ensayo abierto no aleatorizado. En el estudio, 104 pacientes con carcinoma hepatocelular que habían progresado después de sorafenib o que eran resistentes a la terapia recibieron pembrolizumab. Dieciocho pacientes (17%) tuvieron respuesta objetiva (uno completo, 17 parcial) y 46 pacientes (44%) tenían enfermedad estable. Casi tres cuartas partes (73%) de los pacientes tuvo eventos adversos, y casi una cuarta parte de los pacientes (24%) tuvo un evento de grado 3.

Cabozantinib mostró ventaja de sobrevida sobre el placebo en el ensayo CELESTIAL de pacientes previamente tratados con carcinoma hepatocelular avanzado. El estudio de fase 3 incluyó 707 pacientes que recibieron sorafenib y tuvieron progresión de la enfermedad después de al menos una terapia sistémica; los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir cabozantinib o placebo.

La mediana de sobrevida global fue de 10,2 meses con cabozantinib frente a 8 meses con placebo. La mediana de sobrevida libre de progresión fue de 5,2 y 1,9 meses, respectivamente. Los eventos adversos de grado 3 o 4 fueron más comunes entre los pacientes que recibieron cabozantinib: 68% frente a 36%, respectivamente. Los eventos adversos de alto grado más comunes incluyeron el síndrome mano-pie (enrojecimiento, hinchazón y dolor en las palmas y/o plantas de los pies) e hipertensión.

En el ensayo REACH2, 67 pacientes con carcinoma hepatocelular y alfafetoproteína elevada fueron asignados aleatoriamente para recibir ramucirumab o placebo. Los pacientes que recibieron ramucirumab tuvieron una mediana de sobrevida global y sobrevida libre de progresión más prolongadas que los que recibieron placebo: 8,5 frente a 7,3 meses (sobrevida global) y 2,8 frente a 1,6 meses (sobrevida libre de progresión), respectivamente.

Los eventos adversos de grado 3 o peores emergentes del tratamiento fueron más comunes en los que recibieron ramucirumab que en el placebo. Los más comunes fueron hipertensión (presión arterial elevada), hiponatremia (nivel bajo de sodio) y aumento de la aspartato aminotransferasa (una medida del daño hepático). En mayo de 2019 se aprobó ramucirumab como agente único en pacientes con alfafetoproteína de al menos 400 ng/ml y que hayan sido tratados previamente con sorafenib.

La inmunoterapia avanza en el cáncer de cabeza y cuello

Tras la aprobación inicial de dos inmunoterapias (nivolumab y pembrolizumab) para el tratamiento de pacientes con cáncer de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico que persiste después de la terapia a base de platino, ha surgido un gran interés por definir poblaciones de pacientes adicionales que puedan beneficiarse. Dos estudios representan el primero que ayudará a definir el enfoque de tratamiento óptimo para estos pacientes.

KEYNOTE-040 es un ensayo de fase 3 de etiqueta abierta incluyó pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. El ensayo incluyó pacientes con cáncer que progresó durante o después del tratamiento que contenía platino que recidivó o progresó dentro de los 3 a 6 meses del tratamiento multimodal previo que contenía platino. para enfermedad localmente avanzada.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir pembrolizumab (247 pacientes) o la elección del investigador de dosis estándar de metotrexato, docetaxel o cetuximab (atención estándar, 248 pacientes). La mediana de sobrevida global fue de 8,4 meses con pembrolizumab y de 6,9 meses con el tratamiento estándar. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o peores ocurrieron en menos pacientes tratados con pembrolizumab en comparación con la atención estándar.

En el ensayo KEYNOTE-048, pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico fueron asignados al azar para recibir pembrolizumab solo o con quimioterapia a base de platino, o cetuximab más quimioterapia a base de platino. Con todos los pacientes incluidos en el análisis, pembrolizumab no mejoró significativamente la sobrevida global con respecto a cetuximab/quimioterapia; la mediana de sobrevida global fue de 11,5 frente a 10,7 meses (pembrolizumab más quimioterapia no se comparó con cetuximab más quimioterapia en este grupo de pacientes).

Sin embargo, la mediana de sobrevida global en el grupo de pacientes con niveles más altos de ligando-1 de muerte celular programada fue mejor para aquellos que recibieron pembrolizumab más quimioterapia en comparación con cetuximab más quimioterapia: 14,7 meses frente a 11 meses (pembrolizumab solo no se comparó con cetuximab más quimioterapia en este grupo). Las tasas de eventos adversos de grados 3 a 5 por todas las causas fueron 54,7% para pembrolizumab solo, 85,1% para pembrolizumab/quimioterapia y 83,3% para cetuximab/quimioterapia.

Los inhibidores de puntos de control prolongan la sobrevida en el cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado y en el cáncer de pulmón de células no pequeñas escamoso avanzado

Se estima que entre 20% y 30% de todos los cánceres de pulmón son escamosos cáncer de pulmón de células no pequeñas, que se asocia con sobrevida más pobre que el cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamoso. El tratamiento de estos pacientes se ha limitado a la quimioterapia basada en platino. Además, no ha habido avances importantes en el tratamiento de la enfermedad en estadio III irresecable desde la confirmación de que la quimioterapia y la radiación concurrentes mejoran la sobrevida en comparación con la terapia secuencial. Dos ensayos aleatorizados de fase 3 han sugerido que estas terapias son efectivas y seguras para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. En el ensayo de fase 3, PACIFIC, la adición del fármaco durvalumab dirigido a ligando-1 de muerte celular programada prolongó significativamente la sobrevida global y la sobrevida libre de progresión, en comparación con el placebo.

Los pacientes de este estudio tenían cáncer de pulmón de células no pequeñas irresecable en estadio III y no presentaron progresión de la enfermedad después de la quimiorradioterapia concurrente. A los 2 años de seguimiento, la mediana de sobrevida global de los 183 pacientes que recibieron durvalumab fue de 66,3%, en comparación con 55,6% de los 116 pacientes del grupo placebo. La mediana de sobrevida libre de progresión fue de 17,2 meses para los pacientes que recibieron durvalumab, en comparación con 5,6 meses para los que recibieron placebo.

Los eventos adversos graves fueron más comunes en los pacientes del grupo de durvalumab: 29,1% frente a 23,1% en el grupo de placebo. Tras la aprobación de la FDA, los datos de seguimiento más prolongados mostraron una mejor sobrevida global con la adición de durvalumab. En una actualización, los investigadores informaron que a los 3 años la sobrevida global fue de 57% en el grupo de durvalumab, en comparación con 43,5% en el grupo de placebo.

KEYNOTE-407 examinó la adición pembrolizumab a la quimioterapia basada en carboplatino (con paclitaxel o nab-paclitaxel) en pacientes recién diagnosticados con cáncer de pulmón de células no pequeñas escamoso avanzado. Tanto la sobrevida global (15,9 meses frente a 11,3 meses) como la sobrevida libre de progresión (6,4 frente a 4,8 meses) fueron más prolongadas en los pacientes que recibieron pembrolizumab (278 pacientes), en comparación con placebo (271 pacientes).

Se produjeron acontecimientos adversos de grado 3 o superior en 69,8% de los pacientes que recibieron pembrolizumab en combinación frente a 68,2% que recibieron placebo y quimioterapia. La anemia, la alopecia y la neutropenia fueron los eventos adversos más comunes en ambos grupos. Los resultados de este estudio establecieron este esquema como el nuevo estándar de atención para los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas escamoso avanzado no tratados previamente.

Anti-CD47 más rituximab muestra una promesa inicial en el linfoma no Hodgkin en recaída/resistente

Para pacientes con linfoma difuso de células B grandes que se vuelve resistente al tratamiento con rituximab, el pronóstico es malo, con una mediana de sobrevida de 6 meses. Para pacientes con linfoma folicular con enfermedad que ha progresado en menos de 2 años después del diagnóstico o es resistente a regímenes combinados con rituximab, la sobrevida es de 50%. CD47 es una proteína que protege ciertas células del sistema inmunológico, una especie de señal de "no me comas". Si bien muchas células tienen algo de CD47 en su superficie, las células tumorales tienen mucho.

Esto ayuda a que los tumores eviten la destrucción, lo que les permite crecer y diseminarse. Cantidades elevadas de CD47 indican mal pronóstico. Se cree que un fármaco en investigación conocido como 5F9 (abreviatura de Hu5F9-G4) bloquea el CD47, lo que le da al sistema inmunológico la oportunidad de identificar y destruir las células cancerosas.

La investigación preclínica sugiere que agregar 5F9 a rituximab puede tener un efecto sinérgico más fuerte que solo los dos tratamientos combinados). Un primer estudio de fase 1b en humanos 78 publicado en 2018 evaluó tanto la seguridad como la eficacia de diferentes dosis de 5F9 en 22 pacientes con linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular en recaída o resistente. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir una de las tres dosis de 5F9 en combinación con rituximab.

La combinación mostró una eficacia preliminar prometedora: después de una mediana de 22 semanas, la mitad de los pacientes tuvo una respuesta objetiva, incluido 36% con respuesta completa. Las respuestas estaban en curso para 91% de los pacientes. Las tasas de respuesta fueron más altas en el linfoma folicular (70%), en comparación con el linfoma difuso de células B grandes (40%). Los eventos adversos fueron predominantemente cefalea de grado 1 y 2, anemia y reacciones relacionadas con la infusión. Si bien el estudio fue pequeño, los resultados justifican estudios más amplios y prolongados.

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