COMENTARIO

Avances clínicos de 2020 de la American Society of Clinical Oncology

Dr. Henry Gómez Moreno

Conflictos de interés

28 de enero de 2021

En este contenido

Terapia de combinación

El conjugado de anticuerpo y fármaco retrasa la recurrencia del cáncer de mama positivo para HER2

Trastuzumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra HER2, ha sido transformador en la atención de pacientes con cáncer de mama HER2 positivo desde que se aprobó por primera vez en 1998. Trastuzumab vincula el fármaco biológico trastuzumab con el fármaco de quimioterapia emtansina. Esto permite la administración selectiva del fármaco de quimioterapia en las células que sobre expresan HER2, lo que da como resultado la detención del ciclo celular y la apoptosis.

La aprobación en 2019 del adyuvante trastuzumab 129 se produjo en respuesta al ensayo de fase 3, KATHERINE, incluyó aproximadamente 1.500 pacientes. Todos tenían enfermedad invasiva residual después del tratamiento neoadyuvante con regímenes basados en taxanos y trastuzumab y fueron asignados al azar en una forma 1: 1 para recibir 14 ciclos de trastuzumab adyuvante (el estándar de atención actual) o 14 ciclos de trastuzumab adyuvante. Aquellos que recibieron adyuvante trastuzumab tuvieron 50% menos de riesgo de recurrencia de enfermedad invasiva o muerte en comparación con quienes recibieron trastuzumab posoperatorio.

La inmunoterapia combinada con quimioterapia retrasa la progresión del cáncer en un grupo de pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo

El año pasado se presentaron y publicaron los resultados de IMpassion130, que muestran que la combinación de la terapia dirigida del ligando-1 de muerte celular programada 1 atezolizumab con una quimioterapia común (nanopartículas unidas a albúmina nab-paclitaxel) mejoró la sobrevida libre de progresión en pacientes con cáncer de mama triple negativo. En toda la población del estudio, los pacientes que recibieron la combinación tuvieron sobrevida libre de progresión de 7,2 meses, en comparación con 5,5 meses para aquellos que recibieron placebo más nab-paclitaxel.

Los pacientes se estratificaron según el estado de células inmunitarias de ligando-1 de muerte celular programada 1 (positivo o negativo), y los autores encontraron que el beneficio de atezolizumab se limitaba a la población positiva para ligando-1 de muerte celular programada estadio IC.

En la población positiva para ligando-1 de muerte celular programada estadio IC, la sobrevida libre de progresión fue de 7,5 meses con la combinación y de 5,0 meses con nab-paclitaxel solo. En la población positiva para ligando-1 de muerte celular programada estadio IC, la sobrevida libre de progresión no fue marcadamente diferente entre los brazos.

Atezolizumab más nab-paclitaxel fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos en marzo de 2019 para esta población y ya se usa ampliamente. En junio de 2019, se pusieron a disposición datos de sobrevida actualizados de IMpassion130, que muestran que para los pacientes con ligando-1 de muerte celular programada estadio IC positivos, La adición de atezolizumab mejoró significativamente la sobrevida global (25 meses frente a 18 meses), mientras que para los pacientes con ligando-1 de muerte celular programada estadio IC negativos, no hubo diferencias entre los brazos (19,7 frente a 19,6 meses).

El estudio destaca la importancia de la investigación continua sobre los biomarcadores de la capacidad de respuesta a la inmunoterapia y sobre diferentes subconjuntos de enfermedad triple negativa.

Agregar ribociclib a la terapia endocrina mejora la sobrevida en mujeres jóvenes con cáncer de mama avanzado ER-positivo/HER2-negativo

Los resultados de un análisis intermedio del ensayo MONALEESA-7 indican que la combinación del inhibidor de CDK4/6 ribociclib con terapia endocrina proporciona ventaja de sobrevida global para las mujeres premenopáusicas y perimenopáusicas con HR positivo avanzado, cáncer de mama HER2 negativo, en comparación con la terapia endocrina estándar más placebo. El ensayo reclutó a 335 pacientes y la sobrevida global estimada con ribociclib a los 42 meses fue de 70,2%, en comparación con 46% de las mujeres que recibieron placebo más tratamiento estándar. La terapia endocrina consistió en goserelina más un inhibidor de la aromatasa no esteroideo (es decir, letrozol o anastrozol) o tamoxifeno.

La sobrevida global fue un criterio de valoración secundario preespecificado de este ensayo (la sobrevida libre de progresión también mejoró y se había informado anteriormente). Los eventos adversos con ribociclib fueron similares a los observados en estudios anteriores.

La neutropenia fue mayor en los pacientes que recibieron ribociclib (63,5% frente a 4,5%). Los efectos tóxicos hepatobiliares (11% y 6,8%, respectivamente) y el ritmo cardiaco anormal (1,8% y 1,2%, respectivamente) también fueron mayores para los pacientes que recibieron ribociclib.

Si bien el papel de terapias como ribociclib en el cáncer de mama continúa evolucionando, MONALEESA-7 muestra claro beneficio de sobrevida global en mujeres pre o perimenopáusicas con cáncer de mama avanzado HR positivo HER2 negativo. Estos hallazgos representan un importante paso adelante para el tratamiento de mujeres con esta enfermedad.

Más combinaciones de fármacos dirigidos que en trabajan en conjunto para mejorar la sobrevida del cáncer de próstata y riñón

La eficacia de las terapias inmunes y dirigidas con un solo agente ha llevado a investigar combinaciones potencialmente más poderosas. La esperanza es que estos enfoques múltiples prolonguen aún más la sobrevida sin aumentar la toxicidad. Dos estudios en cáncer renal avanzado publicados. En el ensayo KEYNOTE-426, los investigadores demostraron que el tratamiento con la combinación de axitinib y pembrolizumab resultó en sobrevida significativamente más prolongada y mejor respuesta que con sunitinib estándar solo en pacientes con cáncer renal avanzado metastásico no tratado previamente.

Axitinib es un inhibidor de la tirosina quinasa que actúa bloqueando el crecimiento de los vasos sanguíneos y, por tanto, el flujo de sangre a un tumor. Pembrolizumab es una inmunoterapia dirigida a proteína de muerte celular programada 1, llamada inhibidor de puntos de control inmunológico, que actúa ayudando al sistema inmunológico a identificar y atacar las células cancerosas. Axitinib se tolera mejor que sunitinib, por lo que es una adición atractiva al pembrolizumab.

En el estudio, la sobrevida global estimada a 18 meses fue de 82,3% y 72,1%, respectivamente, para la combinación de axitinib y pembrolizumab, en comparación con sunitinib (tratamiento estándar). La sobrevida libre de progresión también fue mayor para la terapia de combinación: 15,1 frente a 11,1 meses. Los eventos adversos de grado 3 o mayores por cualquier causa fueron 75,8% para la terapia combinada y 70,6% para sunitinib.

En un segundo ensayo, llamado JAVELIN Renal 101, investigadores demostraron una sobrevida libre de progresión más prolongada con la combinación de avelumab (una inmunoterapia dirigida a ligando-1 de muerte celular programada) y axitinib en comparación con la terapia estándar con sunitinib en pacientes con cáncer renal avanzado recién diagnosticado. La mediana de sobrevida libre de progresión fue de 13,8 meses para la combinación frente a 7,2 meses para sunitinib. La tasa de eventos adversos y los de grado 3 o superior fueron comparables en los dos grupos (71%).

En el cáncer de próstata, una nueva investigación ha demostrado que la combinación de diferentes tipos de fármacos que se dirigen a la vía de los andrógenos es eficaz en el tratamiento de hombres recién diagnosticados con cáncer de próstata metastásico. En el ensayo ENZAMET los investigadores demostraron que la combinación del inhibidor del receptor de andrógenos como enzalutamida con la supresión de andrógenos estándar, mejoró la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global, en comparación con la terapia dirigida con receptores de andrógenos menos específicos (fármacos estándar no esteroideos antiandrógenos, como bicalutamida, nilutamida o flutamida).

Se estimó que la sobrevida global a los 3 años era de 80% para el grupo de enzalutamida, en comparación con 72% para el grupo de tratamiento estándar. La sobrevida libre de progresión clínica fue de 67% y de 37% a los 3 años, respectivamente. Los eventos adversos graves fueron más comunes con enzalutamida; siete pacientes experimentaron convulsiones y seis interrumpieron el tratamiento como resultado.

La adición de lomustina a temozolomida mejora la sobrevida en el glioblastoma

El glioblastoma (también conocido como glioblastoma multiforme) es un tumor cerebral de rápido crecimiento. Desde su aprobación en 2005, temozolomida ha sido un pilar del tratamiento de adultos con glioblastoma recién diagnosticado, utilizado simultáneamente con radioterapia y también como terapia de mantenimiento después de la radioterapia.

Lomustina es un fármaco alquilante contra el cáncer que altera el ADN del tumor para prevenir la replicación y acelerar la muerte celular. También puede atravesar la barrera hematoencefálica. Los investigadores llevaron a cabo un ensayo de fase 3 aleatorizado de etiqueta abierta para evaluar la combinación de lomustina y temozolomida en pacientes con glioblastoma de diagnóstico reciente positivo para el promotor del gen MGMT metilado.

En el ensayo CeTeG/NOA-09 se asignaron al azar 129 pacientes para recibir temozolomida con radiación o temozolomida más lomustina con radiación. Los pacientes que recibieron el tratamiento combinado tuvieron mediana de sobrevida global significativamente mejor, en comparación con los que recibieron solo temozolomida: 48,1 meses en comparación con 31,4 meses, respectivamente.

Hubo un poco más de toxicidad con lomustina/temozolomida, principalmente relacionada con mielosupresión. Aunque estos resultados son emocionantes, este fue un estudio pequeño, y se necesitarán estudios más grandes para confirmar estos resultados y sopesar el beneficio de esta terapia de combinación frente al aumento de la toxicidad.

En el primer gran avance en décadas, el inhibidor de puntos de control inmunológico prolonga la sobrevida en pulmones extensos de células pequeñas

En el cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso, el tratamiento actual se basa en la quimioterapia a base de platino y el fármaco etopósido. El etopósido se aprobó a principios de la década de 1980, y no se han producido avances importantes en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas desde ese momento.

El estudio IMpower 133 fue un ensayo de fase 3 doble ciego que evaluó la inmunoterapia atezolizumab en combinación con quimioterapia. El atezolizumab es un anticuerpo monoclonal anti-ligando-1 de muerte celular programada. Para el estudio, 403 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso recibieron quimioterapia con carboplatino y etopósido con o sin atezolizumab.

Los pacientes que recibieron atezolizumab tuvieron sobrevida global y sobrevida libre de progresión significativamente más prolongadas (12,3 y 5,2 meses, respectivamente), en comparación con carboplatino y etopósido solos (10,3 meses y 4,3 meses). En general, los eventos adversos fueron comparables para las dos estrategias de tratamiento, aunque los eventos adversos relacionados con la inmunidad (p. ej., erupción e hipertiroidismo) fueron más comunes entre los pacientes que recibieron atezolizumab.

Los hallazgos llevaron a la aprobación por la FDA de atezolizumab en combinación con quimioterapia en marzo de 2019. La terapia de combinación se ha convertido en el estándar de atención para el cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso.

Las combinaciones dobles y triples de terapia dirigida para el cáncer colorrectal metastásico mutado con BRAF mejoran la sobrevida global

Aproximadamente entre 8% y 15% de los cánceres colorrectales metastásicos portan la mutación BRAF V600E, que se asocia con peor sobrevida y una peor respuesta a la terapia estándar. Sin embargo, los fármacos individuales destinados a inhibir BRAF no han sido eficaces contra BRAF-cáncer colorrectal metastásico mutados. La inhibición de la vía BRAF da como resultado sobrerregulación de la vía receptor del factor de crecimiento epidérmico, lo que da como resultado falta de eficacia. Los datos preclínicos sugieren que se necesita la inhibición de receptor del factor de crecimiento epidérmico y/o MEK para inhibir la vía BRAF en el cáncer colorrectal metastásico.

Por tanto, la terapia con múltiples fármacos ha suscitado interés como una terapia potencialmente más potente para estos cánceres. Después de un estudio piloto se inició el ensayo BEACON CRC para comparar encorafenib (inhibidor de BRAF) más cetuximab o encorafenib más cetuximab y binimetinib (inhibidor de MEK) con la elección del investigador de cetuximab más irinotecán o FOLFIRI (5-fluorouracilo, leucovorina, irinotecán).

Más de 600 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E fueron asignados al azar a uno de los tres brazos. La mediana de sobrevida global mejoró significativamente para los brazos de dos fármacos (8,4 meses) y de tres fármacos (9 meses), en comparación con 5,4 meses para la terapia estándar. Además, la tasa de respuesta objetiva confirmada fue más alta con el trío, con 26%, en comparación con 2% del grupo de control.

El esquema combinado mejora la sobrevida de dos tipos de linfoma no Hodgkin de células B

Los linfomas no Hodgkin de células B indolentes, son típicamente de crecimiento lento, sin embargo, pueden transformarse en linfomas más agresivos y requerir tratamiento cuando crecen más allá de cierto tamaño o comprometen la función de órganos vitales. Los linfomas indolentes no se curan con terapias convencionales; por tanto, el objetivo al tratar a los pacientes es maximizar la respuesta mientras se minimiza la relacionada con el tratamiento toxicidad.

Los tipos indolentes más comunes de linfoma no Hodgkin son el linfoma folicular y el linfoma de zona marginal. En 2019 la FDA aprobó el primer esquema de tratamiento combinado que no incluye quimioterapia (rituximab más lenalidomida) para pacientes con estos tipos de linfomas no Hodgkin 52.

Rituximab es una inmunoterapia que se dirige a las células B para que el sistema inmunológico las destruya. Lenalidomida es un tipo de fármaco que modifica el sistema inmunológico y se usa para tratar el mieloma múltiple. Actúa induciendo directamente la muerte de las células tumorales e indirectamente para inhibir la médula ósea, que es responsable de la producción de sangre y células inmunes.

AUGMENT proporcionó datos clave sobre la eficacia y seguridad de la combinación para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular y linfoma de zona marginal que han recaído o no han respondido al tratamiento previo. AUGMENT fue un ensayo de fase 3, aleatorizado y controlado con placebo de rituximab con o sin lenalidomida, en el que participaron 358 pacientes con linfoma no Hodgkin de células B indolentes con un criterio de valoración principal sin progresión sobrevida. Lasobrevidalibre de progresión fue significativamente mejor con la combinación de lenalidomida y rituximab, en comparación con rituximab solo: 39,4 frente a 14,1 meses, respectivamente. La terapia fue bien tolerada, aunque las infecciones (63% frente a 49%), neutropenia (58% frente a 23%) y reacciones cutáneas (32% frente a 12%) fueron más comunes con el esquema de combinación. La neutropenia de grado 3 o 4 (50% frente a 13%) y la leucopenia (7% frente a 2%) también fueron mayores con lenalidomida más rituximab.

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