Vacunas contra COVID-19: cinco interrogantes inmunológicos

Matías A. Loewy

25 de enero de 2021

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BUENOS AIRES, ARG. A poco más de un año de haberse identificado al agente responsable de COVID-19 en el mundo, se han aplicado más de 50 millones de dosis de vacunas contra el coronavirus SARS-CoV-2. Y aunque solo Estados Unidos, Reino Unido, Israel, Baréin y Emiratos Árabes Unidos aplicaron dosis en más de 5% de su población, según datos actualizados al 24 de enero, la velocidad con que se pasó del aislamiento del virus al desarrollo y la aprobación de vacunas no tiene precedentes.[1] Es una verdadera proeza de la ciencia.

En ese contexto vertiginoso, resulta natural que subsistan muchos interrogantes sobre la naturaleza de la respuesta inmune a la infección y a las vacunas, incluyendo su persistencia en el tiempo y la posible evasión de las nuevas variantes del virus.

Dra. Analía Urueña

"Frente a una situación epidemiológica muy preocupante, nos movió la urgencia. Y hay muchas cosas que todavía no sabemos", manifestó a Medscape en español la Dra. Analía Urueña, directora del Centro de Estudios para la Prevención y Control de Enfermedades Transmisibles de la Universidad Isalud, en Buenos Aires, Argentina.

"Lo extraordinario es que estamos desplegando vacunas en todo el mundo y ni siquiera sabemos cuál es su fecha de vencimiento", comentó el Dr. Seth Berkley, director ejecutivo de Gavi, The Vaccine Alliance.

A continuación, cinco de esos interrogantes y algunas respuestas preliminares posibles.

1. ¿Cuánto dura la inmunidad que confieren las vacunas?

Laura Bover, Ph. D.

La primera respuesta, obvia, es que nadie lo sabe: todavía no hay más que algunos meses de experiencia con participantes de ensayos clínicos que recibieron el esquema completo de vacunación. "Los estudios publicados de fase 3 de las vacunas de Pfizer/BioNTech y Moderna tuvieron seguimiento medio de ocho semanas después de la segunda dosis… estamos aprendiendo sobre la marcha", informó a Medscape en español Laura Bover, Ph. D., directora del Laboratorio de Anticuerpos Monoclonales del MD Anderson Cancer Center, en Houston, Estados Unidos.

Algo que se observó es que las vacunas pueden inducir mayores títulos de anticuerpos que la infección, aunque mes a mes su concentración en el suero baja, señaló a Medscape en español Rafael Argüello, Ph.D., investigador del Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy (CIML), en Marsella, Francia.

Bover dijo conocer algunos médicos participantes del ensayo clínico de la vacuna de Pfizer/BioNTech que se midieron el título de anticuerpos (aunque se les pide no hacerlo) después de cuatro meses y observaron niveles muy altos, "ni siquiera comparables con los de una persona enferma. Pero eso es anecdótico", puntualizó.

Juan Pablo Jaworski, Ph. D.

Por otra parte, todas las plataformas de vacunas actualmente aprobadas han mostrado estimular tanto la respuesta humoral como celular. Y dentro de la primera rama de esa inmunidad, no solamente habría que considerar el título de anticuerpos neutralizantes y el ritmo con el cual decaen, sino también el pool de células B de memoria que eventualmente podría seguir activo y montar una respuesta inmune (producción rápida de anticuerpos) en caso de necesidad (exposición al virus), explicó Juan Pablo Jaworski, Ph. D., virólogo e investigador en vacunas del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas de Argentina en el Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria.

Ese componente de la respuesta, que no se mide en estudios de laboratorio de rutina, podría ser la clave de protección prolongada. Ganesh Kamadur, Ph. D., investigador senior de AstraZeneca, en Cambridge, Reino Unido, aseguró en su cuenta de Twitter personal que "las células B de memoria duran años. Por eso la mayoría de las vacunas puede darse una vez cada pocas décadas o incluso una vez en la vida. Las células B de memoria que induce la vacunación protegen por largo tiempo".

Pero Jaworski relativizó tal afirmación y sostuvo que las células B "no duran eternamente " y que atraviesan un proceso de reciclado o depuración cada seis meses a un año. Por otra parte, otros factores que podría impactar en la persistencia de la inmunidad es la respuesta de linfocitos T (celular) que también inducen las vacunas, así como la emergencia de variantes que evadan la respuesta inmune  (ver más adelante).

"El efecto de la vacuna va a durar, pero ¿cuánto? Lo veremos con el tiempo", indicó Jaworski a Medscape en español.

2. ¿Qué tanto protege una sola dosis?

Las principales vacunas hasta ahora aprobadas y utilizadas en el mundo (Pfizer/BioNTech, Moderna, University of Oxford/AstraZeneca, Gamaleya Institute y CoronaVac) se ensayaron con esquemas de dos dosis, con diferencia de 28, 21 o 14 días entre ambas. Por un fenómeno que se conoce como "maduración de la afinidad", una dosis de refuerzo "es muy importante para tener un reaseguro de la respuesta inmune que sea más potente, más durable y de mayor calidad", destacó Jaworski, "Cualquier inmunólogo sabe que es muy necesario dar un segundo estímulo para que la respuesta inmunológica sea sólida", coincidió Bover.

Sin embargo, por el "cuello de botella" de la producción y distribución de las vacunas y la situación epidemiológica crítica, varios países comenzaron a discutir y hasta avanzaron en propuestas y medidas para espaciar las dos dosis, a modo de asegurar más rápido una cobertura (parcial) en mayor población en lugar de una protección completa (en las condiciones ensayadas) en menos personas.

Por otra parte, por cuestiones logísticas, reacciones adversas graves en la primera dosis o pérdida de cumplimiento, no sería extraño que haya personas que no completen el esquema recomendado. "Las condiciones en que se ensayan las vacunas no se reproducen jamás en la vida real", aceptó la Dra. Urueña.

Pero, ¿cuál es la protección de una sola dosis? Según los ensayos clínicos, la vacuna de Pfizer/BioNTech tuvo eficacia de 52%, aunque otros cálculos que consideran solo el efecto entre los días 15 a 21 llevan la cifra a 89%.[2] La vacuna de Moderna, según los datos presentados a la Food and Drug Administration de Estados Unidos, tiene eficacia de 80,2% con una sola dosis.[3] En ambos casos se desconoce si esa eficacia se sostiene después del intervalo en que se aplicó la segunda dosis en los ensayos (21 y 28 días, respectivamente).

En el caso de la vacuna de University of Oxford/AstraZeneca, la publicación en The Lancet muestra eficacia de 64,1% "después de como mínimo una dosis estándar".[4] Aunque análisis de un comité independiente británico sobre datos no publicados sugieren que tiene eficacia de 70% en la prevención de casos graves desde 3 semanas hasta 9 a 12 semanas después de la aplicación, según la BBC.[5] No hay datos de eficacia de una dosis con las otras vacunas.

Pero "estirar" el esquema de vacunación o incluso saltear el refuerzo tiene varios inconvenientes. Por un lado, deja a más personas con protección subóptima. "Creo que cada compañía habría preferido una vacuna de una dosis si hubiera funcionado bien. Pero tomaron la decisión de dos dosis basadas en lo que es más probable que funcione y en lo que vieron de los datos inmunológicos (en las fases 1 y 2)", declaró a Scientific American Natalie Dean, Ph. D., bioestadística especializada en epidemiología de enfermedades infecciosas de University of Florida, en Miami, Estados Unidos.[6]

Otra limitación es que la eficacia "en terreno" suele ser distinta a la documentada en ensayos. En Israel, el zar del coronavirus declaró el 18 de enero que la dosis inicial de la fórmula de Pfizer/BioNTech parecía ser "menos efectiva de lo que pensábamos", después de que se reportara que miles de personas se enfermaron tras recibir la primera aplicación del esquema.

Por último, hay quienes temen que millones de personas con protección parcial y una campaña de inmunización lenta generen una presión de selección para la aparición de variantes que sean resistentes a las vacunas. "Puede ser contraproducente porque da espacio para que el virus se adapte", advirtió Jaworski.

Para los especialistas, la única forma de conocer la eficacia de una sola dosis y ponderar su viabilidad epidemiológica es mediante estudios clínicos diseñados con ese propósito. "El paso clásico es: una vez que se demostró la eficacia con el mejor esquema, animarse a acortarlo (en otro estudio)", añadió la Dra. Urueña. Es lo que harán, por ejemplo, los desarrolladores de la vacuna Sputnik V con una versión que bautizaron light y que evaluarán, como dosis única, en un ensayo clínico con 110 participantes entre enero y julio de este año.

En tanto, otras vacunas (Johnson & Johnson, CanSino) se están ensayando con una sola dosis, pero todavía no hay resultados de fase 3 publicados. Y el publicado de fase 1 y 2 con la primera de ellas no reveló los resultados de comparar un esquema de una frente a dos dosis.

3. ¿Las vacunas cortan la cadena de transmisión?

La mayoría de las vacunas protege de la sintomatología y reduce la excreción, pero no impide la infección, y esto sería aplicable a las vacunas contra la COVID-19, señaló el Dr. Jaworski. El corolario sería que las personas vacunadas podrían ser portadoras asintomáticas, como advirtió en septiembre pasado el Dr. Eric Topol, profesor de genómica de The Scripps Research Institute, en La Jolla, Estados Unidos, y Editor en Jefe de Medscape: "Todavía tendrían el virus en la nariz y en el tracto respiratorio superior para diseminar. Y por eso es importante acoplar la vacunación con las medidas de higiene hasta alcanzar una inmunidad poblacional muy densa".

El hecho de que las vacunas actualmente en uso se apliquen por vía intramuscular podría ser un factor que impide que se genera una respuesta inmune protectora a nivel del tracto respiratorio superior, lo que quizá podrían conseguir futuras fórmulas administradas por vía intranasal, según escribieron en diciembre investigadores de University of Oxford, Reino Unido, en Frontiers in Immunology.[7]

Sin embargo, no es necesario que una vacuna produzca inmunidad esterilizante o tenga cobertura de 100% para dominar o limitar los efectos más perjudiciales de una enfermedad infecciosa, como demuestran los casos del sarampión, la difteria, la polio o incluso la influenza, por citar algunos.

Jaworski agregó que la vacunación puede tener un efecto "directo y fuerte" sobre la cadena de transmisión de SARS-CoV-2. "La transmisibilidad es mucho más baja desde el paciente subclínico, por lo que uno podría esperar que se necesite más tiempo de contacto estrecho con otra persona susceptible para que un vacunado transmita el virus. No veo muy probable que esa persona contagie. Pero en esta instancia no lo sabemos", puntualizó.

4. ¿Las vacunas protegen frente a nuevas variantes?

En varias partes del mundo (Estados Unidos, Reino Unido, Brasil y Sudáfrica), SARS-CoV-2 ha evolucionado de manera simultánea e independiente en nuevos linajes que serían más transmisibles o incluso más patogénicos. Sin embargo, hasta hace pocos días existía confianza de que ninguno de ellos afectaría la efectividad de las vacunas.

Pero un par de nuevos estudios en el servidor de preimpresión bioRxiv (sin revisión por pares) sugiere que algunas mutaciones de las variantes reducen o anulan la capacidad neutralizante de los anticuerpos inducidos por vacunación o presentan un efecto similar frente a suero de pacientes recuperados de la infección, lo que enciende signos de alarma; "podrían poner en jaque la eficacia de algunas vacunas", resumió Jaworski en un hilo de Twitter de su cuenta personal.[8]

Ese cambio de ánimo fue reflejado en las redes el 20 de enero por Apoorva Mandavilli, periodista de ciencia de The New York Times: "El cielo no se está cayendo, el mundo no se acaba. Pero [el 15 de enero] hablé con siete científicos que estaban seguros de que las vacunas igual funcionarían bien. Y casi todos estaban ayer mucho más preocupados".

Según especialistas, podría ser que frente a nuevas variantes las vacunas actuales sigan protegiendo de casos graves, pero sean menos exitosas en bloquear el contagio. O como planteó Jaworski, esos estudios in vitro solo se concentran en la capacidad neutralizante de los anticuerpos, pero no pueden medir si otros componentes de la respuesta inmune inducida por vacunas (como la inmunidad celular por linfocitos T) preserva en mayor o menor medida su eficacia. Todavía se ignora.

En cualquier circunstancia, los nuevos hallazgos refuerzan la importancia de sostener programas de vigilancia genómica que vayan monitoreando la diseminación poblacional de nuevas variantes, así como la respuesta de las vacunas, y representan un nuevo estímulo para completar más rápido la vacunación y alcanzar la inmunidad de grupo antes de darle más posibilidades al virus de seguir mutando.

"Hay que estar atentos. En el peor escenario, habrá que adaptar las vacunas a las nuevas variantes que aparezcan", apuntó Jaworski. Y si hubiera que hacerlo, las vacunas basadas en tecnología de ARN mensajero podrían tener una ventaja, porque pueden revisarse con rapidez: "Todo lo que tienes que hacer es poner unos pocos nucléotidos juntos", señaló la Dra. Kathryn M. Edwards, directora del Vanderbilt Vaccine Research Program, en Nashville, Estados Unidos.

Es prematuro aún anticipar si será necesario.

5. ¿Se pueden combinar dosis de distintos fabricantes?

En principio, aplicar secuencialmente vacunas con plataformas distintas y con diferente mecanismo de acción es un sinsentido inmunológico, porque se pierde la oportunidad de que operen como refuerzo y eso reduce la eficacia máxima que podría alcanzar el esquema completo. Por otra parte, las protecciones parciales que cada una de ellas aporte no se pueden sumar de manera lineal.

Sin embargo, ya sea por errores o por eventuales dificultades logísticas con el suministro de alguna vacuna, no es impensable que haya pacientes que reciban dosis de fabricantes distintos. O que haya médicos o funcionarios que contemplen puntualmente esa opción.

Bover considera que incluso con vacunas similares, como podrían ser las de Pfizer/BioNTech y Moderna, combinar "sería riesgoso, yo no lo haría". Hay componentes de la formulación que podrían afectar la intensidad de la respuesta y los eventos adversos de manera que se ignoran. De todas formas, el 21 de enero, una actualización de las guías de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de Estados Unidos abrió la puerta a intercambiar ambas vacunas de ARN mensajero "en situaciones excepcionales" con un intervalo mínimo de 28 días para completar el esquema, sin que al presente haya evidencia de que se requiera una dosis adicional de ninguno de los dos productos. 

Sin embargo, lo ideal sería diseñar estudios que exploren la efectividad y seguridad de la combinación. "En el MD Anderson Cancer Center, de 11.000 vacunados con la primera dosis (de Pfizer/BioNTech o Moderna) hubo siete a quienes por efectos adversos se les recomendó no recibir la segunda dosis. Esa gente va a quedar con la mitad de protección y podría ser candidata a recibir otra vacuna", señaló Bover a Medscape en español.

Hasta el momento el único estudio anunciado de combinación (con vacunas que usan adenovirus recombinantes como vector) es un ensayo clínico de fases 1 y 2 en 100 participantes que divididos en dos ramas recibirán una dosis de la vacuna AZD1222 de Oxford/AstraZeneca y otro de la Gam-COVID-Vac (Sputnik V) del Gamaleya Institute a los 29 días, o viceversa. Se proyecta realizarlo entre marzo y noviembre del corriente año.

La Dra. Urueña, Bover, Jaworski y Argüello han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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