COMENTARIO

Omecamtiv mecarbil: ¿una nueva estrella en la galaxia de la insuficiencia cardiaca?

Dr. Jorge Thierer

Conflictos de interés

22 de enero de 2021

COLABORACIÓN EDITORIAL

Medscape &

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Consideraciones finales

Como hemos visto, a lo largo de las últimas décadas el concepto de aumentar la contractilidad miocárdica fracasó en sucesivas oportunidades, revelando distintos fármacos ser deletéreas o en el mejor de los casos presentar un efecto neutro sobre la mortalidad, con apenas reducción de la hospitalización por insuficiencia cardiaca en algunas ocasiones. ¿Qué fue lo que falló? Como siempre, puede plantearse que el error radicó en la idea, en los fármacos o en la población considerada.

a) Desde el punto de vista fisiopatológico, el déficit contráctil es solo uno de los mecanismos involucrados en la caída de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, no el único, ni debe ser el estímulo inotrópico la forma universal de saldarlo. En principio recordemos que no es lo mismo déficit de la contractilidad (condición intrínseca de la fibra) que disminución de la contracción miocárdica, que puede deberse a caída de la contractilidad, pero también a cambio en las condiciones de carga.

No es lo mismo la reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en una cardiopatía no isquémica (en la que puede haber un déficit contráctil genuino del miocardio), que la de cardiopatía isquémico-necrótica secundaria a un gran infarto agudo de miocardio, o la de una enfermedad valvular en la que imperan las alteraciones en las condiciones de carga.

La presencia de caída de la contractilidad por isquemia activa resuelve con el alivio de la misma; la de una taquicardiomiopatía con reducción de la frecuencia cardiaca; el deterioro de la contracción en una cardiopatía hipertensiva con mejora de las cifras tensionales, y conocemos también la mejora de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en insuficiencia renal terminal, al implementar la diálisis o el trasplante renal.

Como vemos, no siempre es el inotrópico la medida a la que debemos recurrir. En presencia de fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida la mejora de la función contráctil es solo uno de los mecanismos en que se debe pensar. Y recordemos, por último, aquellas intervenciones que aumentan la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, sin ser estrictamente inotrópicos, como los beta-bloqueantes, las gliflozinas o la terapia de resincronización.[38,39,40]

b) La determinación del pronóstico en insuficiencia cardiaca es sumamente compleja. El patrón hemodinámico es solo uno de los factores a tener en cuenta. Edad, etiología, cada uno de los datos de laboratorio, incluyendo los biomarcadores que expresan daño miocárdico, estrés parietal o fibrosis, presencia y extensión de la enfermedad coronaria, prevalencia de patología acompañante (anemia, disfunción renal y diabetes entre las más importantes), prevalencia e incidencia de arritmia auricular y ventricular… y la lista continúa.[41] Recordemos que en la confección del Heart Failure SurvivalScore (HFSS) para definir pronóstico en insuficiencia cardiaca avanzada, la etiología, coronaria o no, la frecuencia cardiaca, la tensión arterial media, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el sodio, un complejo QRS mayor de 0,11 segundos y la determinación de consumo de oxígeno alcanzaron a definir pronóstico, y que en ese contexto, cuando se agregó al puntaje la medición de la presión capilar pulmonar, la misma no agregó nada al modelo no invasivo.[42]

c) La mayoría de los inotrópicos considerados hasta aquí aumenta el trifosfato de adenosina cíclico intracelular; por tanto, tienen un efecto que coincide con el de la activación del sistema nervioso simpático y el sistema renina-angiotensina, base del desarrollo y progresión de la insuficiencia cardiaca que se supone vienen a combatir. Esto es, que fármacos usados para tratar la insuficiencia cardiaca recurren a las mismas armas que el enemigo.

Y si bien es claro que en condiciones de descompensación hemodinámica un estímulo inotrópico transitorio puede ser útil para rescatar al paciente de una situación extrema, no deja de ser comprensible que un aumento sostenido de trifosfato de adenosina cíclico y calcio intracelular termine exacerbando el cuadro, agotando las reservas energéticas y empeorando el pronóstico. A ello debemos sumar el potencial arritmogénico, condición a la que ni siquiera escapa levosimendán.

En este sentido debe destacarse la baja tasa de utilización de amiodarona, beta-bloqueantes y cardiodesfibriladores en los estudios llevados a cabo con los inotrópicos tradicionales, quizás por una cuestión temporal. ¿Hubieran sido diferentes los resultados con un uso profuso de terapia protectora contra la arritmia ventricular?

d) De todo lo anterior deriva la idea de que la terapia inotrópica crónica no puede ni debe aspirar a ser universal en el contexto de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida. Aparece como fundamental una selección adecuada de pacientes, aquellos con déficit contráctil genuino, y en los que se tenga la seguridad de no generar mayor riesgo con la intervención. En este sentido, estudios de imágenes, valoración de la presencia de arritmia ventricular basal y determinación de biomarcadores pueden señalar pacientes en los que esta terapia se desaconseje. Por ejemplo, valores elevados de troponina basal señalan una población con mayor riesgo de eventos, más fibrosis o disfunción renal entrañan más riesgo.[43]

¿Cómo entendemos los resultados de GALACTIC-HF respecto de lo sabido acerca de otros inotrópicos?

El estudio GALACTIC-HF testeó un fármaco original por su mecanismo de acción novedoso dentro de la familia de los inotrópicos. El efecto de omecamtiv mecarbil, como señalamos, no se basa en el movimiento intracelular del calcio, en el aumento de su concentración ni en la afinidad por el calcio de la troponina C. Su acción exquisita a nivel del puente cruzado actina miosina no deja de asombrarnos por su sutileza. Si juzgáramos a los fármacos por sus efectos adversos, claramente hay una ventaja de este agente respecto de los agentes tradicionales: no hubo con su empleo exceso de arritmia ventricular ni de mortalidad.

¿Debemos atribuirlo al diferente mecanismo de acción, que no involucra calcio ni trifosfato de adenosina cíclico, o al elevado uso concomitante de beta-bloqueantes y cardiodesfibrilador implantable?

Probablemente a ambos. El incremento en la liberación de troponina, como expresión de daño miocárdico, fue pobre, y ello coincidió con falta de aumento de eventos isquémicos. Esto es, el empleo de este inotrópico oral puede generar menos resquemor que el de sus predecesores. Pero vayamos ahora a los efectos positivos, más allá de la falta de daño.

¿Cómo entendemos los resultados de GALACTIC-HF respecto de lo sabido acerca del resto del tratamiento farmacológico en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida?

En principio comparemos a la población de GALACTIC-HF con la de los grandes estudios aleatorizados que conocimos en los últimos años: PARADIGM-HF, DAPA-HF, EMPEROR-HF y VICTORIA (tabla 1).[44,45,46,47]

Tabla 1. Características de las poblaciones en los principales estudios en insuficiencia cardiaca

  PARADIGM HF DAPA HF EMPEROR HF VICTORIA GALACTIC HF
Edad (años) 64 66 66 67 64
Sexo masculino (%) 78 77 76 76 79
Clase funcional I-II  (%) 75 67 75 59 53
FEVI 29 31 27 29 26
NT pro BNP (pg/ml) 1594 1446 1926 2821 2025
Tensión arterial sistólica (mm Hg) 121 122 121 121 117
IECA-ARA (%) 100 83 69 73 67
Betabloqueantes (%) 93 96 95 93 94
Antialdosterónicos (%) 57 71 73 70 78
Sacubitril Valsartán (%) 0 11 21 15 20
Cardiodefibrilador implantable (%) 15 26 32 28 32
Hospitalización anual por IC (%) 6,9 9,8 15,5 29,1 19,1
Mortalidad CV anual (%) 7,3 7,9 8,1 13,9 10,8
Mortalidad total anual (%) 8,8 9,5 10,7 16,9 14,4
IC: insuficiencia cardiaca: CV: cardiovascular; IECA-ARA: Inhibidores de la enzima convertidora de  angiotensina/antagonistas de los receptores de angiotensina II.
Los datos corresponden al grupo control en cada uno de los estudios.

Los pacientes de GALACTIC-HF tienen algunas condiciones que acreditan su gravedad: presentan la más baja fracción de eyección del ventrículo izquierdo, la mayor proporción de pacientes en clases funcionales III a IV (ello va de la mano de ser el único de estos estudios que incluye pacientes hospitalizados), la menor tensión arterial sistólica. Solo son superados en valores de propéptido natriurético cerebral N-terminal por los pacientes del estudio VICTORIA.

Respecto del tratamiento, la tasa de utilización de beta-bloqueantes es muy alta, similar a la de los otros estudios; el empleo de antialdosterónicos es elevado, al igual que el uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Son los pacientes, junto con los de EMPEROR-HF, con mayor uso de sacubitril/valsartán (y aún así, es menos de 20%) y cardiodesfibrilador implantable.

Cuando nos detenemos en su evolución, solo a los pacientes de VICTORIA HF les ha ido peor en cuanto a hospitalización anual por insuficiencia cardiaca, mortalidad cardiovascular y por todas las causas.

Es cierto que se verificó en GALACTIC-HF reducción absoluta de 2% anual en el riesgo de muerte cardiovascular o un evento de consulta a guardia o hospitalización por insuficiencia cardiaca. El tema es que el efecto sobre la mortalidad fue mínimo si se consideran los casos en que la muerte cardiovascular fue el primer evento del punto final primario (diferencia inferior a 0,4% anual), infinitesimal (y hasta 0,1% peor) si se considera a toda muerte cardiovascular, y nulo cuando hablamos de mortalidad de todas las causas.

El beneficio pasó entonces específicamente por el efecto sobre los eventos de insuficiencia cardiaca, y ni siquiera en forma significativa por la hospitalización (tabla 2). Todo ello en una población en la que menos de 20% recibía sacubitril/valsartán y menos de 3% estaba tratado con una gliflozina, dos de los cuatro fármacos que se sabe mejoran el pronóstico en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida.

Tabla 2. Características de las poblaciones en los principales estudios en insuficiencia cardiaca

  PARADIGM HF DAPA HF EMPEROR HF DAPA HF /
EMPEROR HF
VICTORIA GALACTIC HF
Internación anual por IC
HR (CI 95%)
0,79 (0,71-0,89) 0,70 (0,59-0,83) 0,69 (0,59-0,81) 0,69 (0,62-0,78) 0,90 (0,81-1,00) 0,95 (0,87-1,03)
Internación anual por IC
RRA %
1,2 2,9 4,8   3,2 1,1
Mortalidad CV anual
HR (CI 95%)
0,80 (0,71-0,89) 0,82 (0,69-0,98) 0,92 (0,75-1,12) 0,86 (0,76-0,98) 0,93 (0,81-1,06) 1,01 (0,92-1,11)
Mortalidad CV anual
RRA %
1,4 1,4 0,5   1 + 0,1
Mortalidad total anual
HR (CI 95%)
0,84 (0,76-0,93) 0,83 (0,71-0,97) 0,92 (0,77-1,10) 0,87 (0,77-0,98) 0,95 (0,84-1,07) 1 (0,92-1,09)
Mortalidad total anual
RRA %
1,2 1,6 0,6   0,9 0
IC: insuficiencia cardiaca; CV: cardiovascular; CI 95%: intervalo de confianza 95%; HR: hazard ratio; RRA: reducción de riesgo absoluto.

¿Resulta temerario decir que seguramente estos resultados no propenden a un empleo liberal del fármaco en el contexto de la insuficiencia cardiaca con baja fracción de eyección del ventrículo izquierdo, por el contrario, y cuando esté disponible, a situaciones muy puntuales?

Un interrogante…

Una pregunta que debemos formularnos es cómo interpretar los resultados de estudios en que los pacientes no reciben lo que sabemos es el mejor tratamiento disponible. Es claro que por una cuestión meramente temporal, no era factible que los pacientes de este estudio estuvieran tratados con gliflozinas. La inclusión de pacientes en GALACTIC-HF concluía cuando se daban a conocer los resultados de DAPA-HF.

Se conocían los resultados de PARADIGM desde 2014; sin embargo, y remedando lo que sucede en el mundo real, el empleo de sacubitril/valsartán no alcanzó 20%. De cualquier manera, los resultados de GALACTIC-HF son sustancialmente más débiles que los de los estudios citados. Gliflozinas y sacubitril/valsartán demuestran reducción de la hospitalización de mayor magnitud, y disminución significativa de la mortalidad, frente a los pobres efectos descritos para omecamtiv mecarbil.

¿Tiene que ver esto con que pese a su mejor perfil, este fármaco arrastra el pecado original de los inotrópicos, y no es de esperar de ellos un cambio radical en el pronóstico? ¿Termina omecamtiv mecarbil pareciéndose a digoxina, que en el estudio DIG bajó la hospitalización, pero no la mortalidad? ¿Es una digoxina mucho más costosa? Y en todo caso, y más allá de este ejemplo, ¿cómo se lee la evidencia sobre un fármaco nuevo y menos accesible cuando los pacientes del ensayo clínico no están tratados como las guías y la evidencia recomiendan? Pareciéramos correr cada vez tras una nueva meta, sin tiempo para detenernos a pensar si estamos aplicando aquello de lo que ya disponemos, y tiene demostración fehaciente de beneficio.

... y una anécdota

Hace poco menos de 20 años tuvimos la oportunidad de participar como investigadores locales en el estudio ESSENTIAL, con enoximona frente a placebo. Entre los pacientes incluidos contábamos con un ingeniero alto, delgado, con insuficiencia cardiaca avanzada. Su voz temblaba, la piel era de color gris terroso. Tras comenzar a recibir la medicación (estudio doble ciego, no sabíamos si fármaco o placebo) el paciente mejoró su cuadro clínico.

Su voz se hizo más firme, y el rostro adquirió una tonalidad rosada. El estudio fue suspendido porque un análisis interino demostró futilidad. El fármaco no alcanzaba su propósito. Pero nuestro paciente, tras dejar de recibir las pastillas del estudio, volvió a su cuadro inicial.

La voz perdió firmeza, el gris volvió a ser el color dominante. Y al poco tiempo murió por progresión de insuficiencia cardiaca. Y aunque alguno pueda postular un efecto placebo, nos inclinamos a pensar que aquello era medicación activa. Y aunque el resultado global del estudio no haya sido positivo, no dejamos de considerar que los resultados globales surgen de la suma algebraica de efectos individuales, algunos positivos, algunos neutros, otros negativos. Es cierto que los estudios aleatorizados evalúan el efecto de una intervención en una población determinada; pero leemos mal los resultados si entendemos que un resultado positivo implica que el tratamiento es beneficioso para todos, así como no poder demostrarlo implica que no le sirve a nadie.

Con la información disponible, suponemos en principio para omecamtiv mecarbil un destino de fármaco de nicho, en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo marcadamente reducida, compromiso marcado, sin condiciones que aumenten el riesgo de utilizarlo, y con tratamiento óptimo, pese a lo cual el curso clínico sea desfavorable. Esto no le resta valor en absoluto. El uso juicioso de las armas de que dispone es lo que distingue al buen médico.

Siga al Dr. Jorge Thierer de la Sociedad Argentina de Cardiología en Twitter @jorge_thierer.

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