Omecamtiv mecarbil: ¿una nueva estrella en la galaxia de la insuficiencia cardiaca?

Un fármaco novedoso: omecamtiv mecarbil

Como una novedad en el campo de los agentes inotrópicos aparece omecamtiv mecarbil.^[25] Todos los fármacos que revisamos hasta aquí se vinculan de una u otra manera con el calcio intracelular: aumentan su concentración (en forma dependiente o independiente del trifosfato de adenosina cíclico) o favorecen su unión a la troponina C. Omecamtiv mecarbil tiene un mecanismo de acción totalmente diferente. Es ejemplo de un fármaco miotrópico porque ejerce un efecto inotrópico directo sobre el músculo, actuando sobre componentes del sarcómero independientemente del calcio.^[18]

Estabiliza a la molécula de miosina en su unión a difosfato de adenosina-fosfato inorgánico y, por tanto, aumenta el número de puentes cruzados fuertes, previniendo la transición a estados débiles. Además, disminuye el recambio de trifosfato de adenosina que no esté involucrado específicamente en la relación de la miosina con la actina, disminuyendo el empleo en lo que no sea generación de trabajo mecánico.^[26,27]

El efecto distintivo del fármaco es la prolongación del tiempo de eyección sistólica

Debe recordarse que en los pacientes con insuficiencia cardiaca el mismo está reducido entre 10 y 70 m/seg.^[28]

En modelos animales de insuficiencia cardiaca omecamtiv mecarbil demostró generar mejoría del acortamiento fraccional, el engrosamiento parietal, y aumentar el tiempo de eyección sistólica, el volumen sistólico y el volumen minuto. No se vieron modificaciones en la presión arterial ni en el cambio de presión en función del tiempo, y tampoco en el consumo miocárdico de oxígeno.^[29,30]

En seres humanos omecamtiv mecarbil fue testeado en varios estudios, muchos de ellos con baja cantidad de pacientes, en fases 1 y 2, con el propósito de definir seguridad, tolerancia, farmacodinamia y efecto sobre diferentes parámetros hemodinámicos. La mayoría de ellos se llevó a cabo con administración endovenosa de la medicación, con diferentes esquemas.^[31,32,33] Estos estudios sugirieron que una concentración plasmática superior a 1.200 ng/ml generaba excesiva prolongación del tiempo sistólico, con disminución del tiempo de diástole y por ende reducción de la perfusión coronaria, con isquemia subsecuente. Con concentraciones menores de 1.200 ng/ml se reportó pequeña elevación de la troponina, sin otras manifestaciones de isquemia.

Conocimos posteriormente 2 estudios con mayor cantidad de pacientes, en fase IIb, COSMIC-HF y ATOMIC-AHF.

El estudio COSMIC-HF fue diseñado para valorar si una titulación guiada por criterios farmacocinéticos de omecamtiv mecarbil vía oral permitiría en pacientes con insuficiencia cardiaca ambulatoria alcanzar concentraciones plasmáticas bien toleradas, con mejora hemodinámica y sin isquemia agregada.^[34] Pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40%, en clases funcionales II a III, con propéptido natriurético cerebral N-terminal ≥ 200 pg/ml, clínicamente estables, fueron asignados aleatoriamente a una de tres ramas: omecamtiv mecarbil en dosis fija de 25 mg cada 12 horas; la misma dosificación, con control de la concentración plasmática a las dos semanas, y aumento de la dosis a 50 mg cada 12 horas si el dosaje era < 200 pg/ml; o placebo.

El estudio duró 20 semanas, con medición de biomarcadores y estudios ecocardiográficos periódicos. El punto final primario fue la concentración plasmática máxima del fármaco en las semanas 2 y 12, y la concentración matutina predosis a las 2,8, 12, 6 y 20 semanas. Fueron puntos finales secundarios parámetros eyectivos, diámetros ventriculares y valores de propéptido natriurético cerebral N-terminal a 20 semanas.

Se puso especial atención en la incidencia de eventos isquémicos y elevación de la troponina I. Fueron incluidos 150 pacientes en la rama dosis fija, y 149 en cada una de las otras dos. La edad media fue de 63 años, 70% de los pacientes estaba en clase funcional II; en 64% de los casos la etiología era isquémica y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo media fue de 29%.

A las 12 semanas la concentración máxima media de omecamtiv mecarbil fue de 200 ± 71 ng/ml en el grupo de dosis fija y 318 ± 129 ng/ml en el grupo con titulación farmacocinética; 46% de los pacientes en la rama de dosis fija y 87% en la rama titulación alcanzaron concentraciones ≥ 200 ng/ml. En ningún caso se alcanzó concentración≥ 1.000 ng/ml.

Para el grupo de titulación farmacocinética frente a placebo, a las 20 semanas hubo diferencia significativa para todos los parámetros considerados: el tiempo de eyección sistólica aumentó 25 ms, el volumen sistólico 3, 6 ml, el diámetro de fin de sístole ventricular izquierdo cayó 1,8 mm, y el de fin de diástole 1,3 mm; la frecuencia cardiaca cayó 3 latidos por minuto y el propéptido natriurético cerebral N-terminal descendió 970 pg/ml.

En la rama de dosis fija, en comparación con el placebo, hubo diferencias en el tiempo de eyección sistólica y propéptido natriurético cerebral N-terminal (en ambos casos menores que los conseguidos en la rama titulación); y en el volumen sistólico, en este caso algo mayor que el logrado en la otra rama. A 20 semanas la troponina I mostró incremento mediano de 0,001 ng/ml en la rama dosis fija y 0,006 ng/ml en la rama titulación. La frecuencia de eventos clínicos adversos no difirió entre los 3 grupos. No hubo ningún episodio de isquemia miocárdica o infarto.

El estudio ATOMIC-AHF testeó el empleo de omecamtiv mecarbil en pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca. La fracción de eyección debía ser ≤ 40%, y los pacientes encontrarse dentro de las 24 horas de la administración de al menos 40 mg de furosemida endovenosa.^[35]

Se excluyeron pacientes que estuvieran recibiendo inotrópicos. Fueron consideradas 3 cohortes sucesivas de aproximadamente 200 pacientes cada una, adjudicados aleatoriamente en cada caso a una infusión endovenosa de 48 horas de fármaco o placebo.

Se buscaron concentraciones medias a las 48 horas de 115 ng/ml, 230 ng/ml y 310 ng/ml en la primera, segunda y tercera cohortes, respectivamente. El punto final primario fue el alivio de la disnea evaluada mediante la escala de Likert. Finalmente fueron incluidos 613 pacientes, con 66 años promedio, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo media de 26%, 62% de etiología coronaria. La media de propéptido natriurético cerebral N-terminal estaba algo arriba de 9.000 pg/ml.

As 48 horas las medias de concentración plasmática del fármaco fueron algo mayores que las previstas: de 148 ng/ml en la cohorte de dosis baja, 311 ng/ml en la cohorte de dosis intermedia y 425 ng/ml en la de dosis alta. En forma global no se verificó con omecamtiv mecarbil mejora de la disnea: ello ocurrió desde 41% en el grupo placebo global hasta 51% de los tratados en la cohorte de dosis alta. Pero en un análisis preespecificado, considerando exclusivamente lo ocurrido en esta última cohorte hubo efecto positivo del fármaco, (51% en los tratados, 37% en el placebo). Otros análisis secundarios mostraron que al aumentar la concentración se lograba reducción de la frecuencia cardiaca y aumento de la tensión arterial.

Por otra parte, se confirmó el aumento del tiempo de eyección sistólico con el aumento de concentración: de 23 m/seg respecto del placebo con concentración < 200 ng/ml, hasta 53 m/seg con > 300 ng/ml. También hubo mayor reducción del diámetro de fin de sístole del ventrículo izquierdo con el aumento de la concentración plasmática.

El perfil de eventos adversos y la tolerancia fueron similares a los del placebo, sin exceso de arritmias. La concentración plasmática de troponina fue mayor en los pacientes tratados (diferencia de la mediana a las 48 horas, 0,004 ng/ml), pero sin relación obvia con la concentración plasmática.

En conclusión, los estudios que hemos citado demostraron la capacidad de omecamtiv mecarbil para mejorar parámetros hemodinámicos, sin generar efectos adversos de significación. El aumento de troponina fue de escasa magnitud, no vinculado a incidencia de cuadros isquémicos, y coincidente con una serie de cambios en principio favorables.

Pero faltaba la evidencia de un efecto clínico de magnitud que justificara la utilización del fármaco en el contexto de la insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección del ventrículo izquierdo. La búsqueda de ese efecto se dio en el estudio GALACTIC-HF.

Citar este artículo: Omecamtiv mecarbil: ¿una nueva estrella en la galaxia de la insuficiencia cardiaca? - Medscape - 22 de enero de 2021.