COMENTARIO

Omecamtiv mecarbil: ¿una nueva estrella en la galaxia de la insuficiencia cardiaca?

Dr. Jorge Thierer

Conflictos de interés

22 de enero de 2021

COLABORACIÓN EDITORIAL

Medscape &

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Agentes inotrópicos ligados al calcio en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica

a) El primer agente inotrópico empleado en forma oral fue digoxina. Actúa sobre una ATPasa sodio potasio; la inhibe y, por tanto, favorece la acumulación de sodio intracelular, disponible para intercambiarse por calcio, por acción del intercambiador sodio calcio. De esta manera aumenta la concentración de calcio intracelular por un mecanismo no vinculado con el trifosfato de adenosina cíclico. Promueve una serie de efectos hemodinámicos: incremento de la presión arterial, disminución de la presión capilar pulmonar y mejora de los parámetros eyectivos.

En los últimos años aprendimos que su efecto fundamental es el neurohormonal, al restaurar la función de los barorreceptores carotídeos, y permitir que ellos inhiban el tono simpático central. A ello se suman un efecto vagomimético directo, la regulación en menos del sistema renina-angiotensina e incremento de la liberación del factor atrial natriurético.[8] En el estudio DIG, con 6.800 pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 45%, digoxina, comparada con placebo, no disminuyó la mortalidad, debido a reducción de la muerte por progresión de insuficiencia cardiaca y aumento simultáneo del riesgo de muerte arrítmica. Hubo disminución de la hospitalización por insuficiencia cardiaca, sobre todo, en los pacientes más enfermos: aquellos con peor fracción de eyección del ventrículo izquierdo, mayor relación cardiotorácica y antecedente de hospitalización por insuficiencia cardiaca.[9]

b) Los agonistas adrenérgicos generan aumento del trifosfato de adenosina cíclico, que activa directamente a la proteinquinasa A, e indirectamente a calmodulinquinasa II. Ambas fosforilan y activan diferentes estructuras celulares, entre ellas los canales L de calcio (aumenta la entrada de calcio al interior de la célula) y fosfolambán (se favorece la recaptación de calcio por el retículo sarcoplásmico, y hay por ende más calcio disponible para ser liberado por el fenómeno "calcio induce calcio").

De manera que estos fármacos generan inotropismo positivo por aumento del calcio intracelular, en forma dependiente del trifosfato de adenosina cíclico. Hubo estudios con agonistas adrenérgicos administrados en forma oral, con resultados negativos. Un ensayo clínico con xamoterol, un agonista parcial β1 selectivo, que incluyó 516 pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 35% en clases funcionales III a IV debió ser suspendido por exceso de mortalidad en el grupo tratado.[10]

El ensayo PRIME II, con un agonista dopaminérgico con actividad α y β adrenérgica que había sugerido mejorar los síntomas, corrió la misma suerte por idénticas razones.[11]

c) Otros fármacos que aumentan el calcio intracelular actúan por un mecanismo diferente: inhiben la fosfodiesterasa 3, enzima involucrada en la degradación del trifosfato de adenosina cíclico; por tanto, aumentan sus niveles y el calcio intracelular. El primer ensayo clínico de importancia en pacientes ambulatorios fue el PROMISE, con milrinona frente a placebo. Incluyó 1.088 pacientes en clases funcionales III a IV con fracción de eyección ≤ 35%, y la rama milrinona presentó exceso de 28% en mortalidad de todas las causas y 34% de mortalidad cardiovascular, sumado a mayor tasa de hospitalización, hipotensión y síncope.[12]

Un estudio con el mismo fármaco en pacientes hospitalizados con insuficiencia cardiaca descompensada, OPTIME mostró resultados desalentadores: no hubo exceso de mortalidad a 60 días, pero sí de hipotensión arterial, fibrilación auricular y mortalidad durante la hospitalización.[13] El programa ESSENTIAL consistió en dos ensayos idénticos, el primero en América, el segundo en Europa. Incluyó 1.854 pacientes en clases funcionales III a IV, con fracción de eyección ≤ 30% y los adjudicó a enoximona oral o placebo.

En estos estudios al menos no hubo diferencias de mortalidad entre fármaco y placebo, pero tampoco se alcanzó el criterio preespecificado de superioridad para caminata de 6 minutos o mejora clínica, por lo que el fármaco fue retirada del mercado.[14] Otro fármaco, vesnarinona, que a su acción inhibidora de la fosfodiesterasa 3 sumaba la capacidad de favorecer la entrada de sodio, fue testeada en el estudio VEST en dos dosis: 60 y 120 mg. Con la dosis más alta hubo mejora sintomática, pero paralelamente aumento de mortalidad (sobre todo de causa arrítmica) respecto de la dosis menor. Al igual que en el caso anterior, a partir de estos resultados, no está disponible para su uso.[15] Por último, pimobendán es un inhibidor de la fosfodiesterasa 3 que posee además acción sensibilizante al calcio (favorece la unión del calcio a la troponina C). Tiene acción inotrópica y vasodilatadora. En el estudio PICO su uso en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida y clases funcionales II a III se asoció a mejora de la capacidad de esfuerzo, pero paralelamente a aumento de 80% en el riesgo de muerte.[16] Se discontinuó su uso para humanos en casi todo el mundo, y se emplea en veterinaria.

d) La utilización rutinaria de los "pulsos de inotrópicos" endovenosos adquirió desarrollo en las décadas de los años 70 y 80 del pasado siglo. Los efectos beneficiosos notados en pacientes descompensados, y el modelo imperante en la época citada justificaron el inicio de experiencias tendientes a valorar el uso de infusiones intermitentes y su influencia en el seguimiento.

Si el empleo de inotrópicos era tan útil en los pacientes hospitalizados y el déficit contráctil una condición permanente, prácticamente la razón de ser de la enfermedad, ¿por qué no someter a los pacientes a infusiones periódicas, fuera de las internaciones por progresión del cuadro? Pero más allá de los efectos hemodinámicos favorables, los estudios eran pequeños, en muchos casos de asignación no aleatoria, y en los pocos que reportaron mortalidad, la misma era mayor en el grupo tratado.

El mayor riesgo de eventos contribuyó fuertemente al abandono de esta práctica con los inotrópicos tradicionales.[17] Todos los fármacos mencionadas hasta aquí afectan la concentración de calcio intracelular. Se les denomina por ello fármacos calcitrópicos. Como vemos, no mejoran el pronóstico de la insuficiencia cardiaca ambulatoria, y en más de un caso han sido dañinos.

e) Un inotrópico sobre el que se fundaron grandes esperanzas más recientemente fue el levosimendán, por su diferente mecanismo de acción. Favorece la unión del calcio a la troponina C y genera, por tanto, efecto inotrópico sin incrementar los niveles del calcio. Por este mecanismo que lo vincula con el calcio, pero sin aumento de la concentración del mismo, se ha dicho que es un calcitrópico con propiedades miotrópicas, concepto que desarrollaremos más adelante.[18]

No aumenta el consumo miocárdico de oxígeno, y tiene efecto vasodilatador pues actúa sobre canales de potasio dependientes de trifosfato de adenosina. Por tanto, es un inodilatador. Se ha postulado también que por este efecto sobre los canales de potasio dependientes de trifosfato de adenosina, ejerce acción anti apoptótica.[19] Un análisis retrospectivo del estudio LIDO sugirió que, comparado con la dobutamina en pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca aguda, y más allá de mejores resultados hemodinámicos, podía asociarse a reducción de la mortalidad.[20]

Pero un estudio diseñado específicamente con punto final mortalidad, el estudio SURVIVE demostró en poco más de 1.300 pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida y requerimiento de inotrópicos, que, pese a generar mayor reducción de los péptidos natriuréticos en los primeros 5 días, levosimendán no mejora el pronóstico al compararse con dobutamina, e incluso se asocia a cierto exceso de arritmia supraventricular y ventricular.[21]

El empleo de levosimendán oral fue testeado en el estudio PERSIST, donde más allá de demostrar reducción en los niveles de propéptido natriurético cerebral N-terminal, no generó mejora en puntos finales clínicos.[22] Por último, debemos citar estudios con baja cantidad de pacientes en quienes se ensayó el uso de pulsos de levosimendán en forma intermitente en pacientes ambulatorios. Se ha visto reducción de la tasa de hospitalización, pero los resultados deben ser confirmados en estudios de mayores proporciones.[23,24]

En conclusión, la terapia con fármacos vinculados al calcio intracelular no demostró en estudios aleatorizados mejorar el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardiaca y baja fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

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