La visión tradicional de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida entraña reducción de la contractilidad. De hecho, el concepto de contractilidad disminuida ha antecedido en el tiempo al de activación neurohormonal. No debe llamar entonces la atención que a lo largo de las últimas décadas se haya ensayado el tratamiento de la patología con diversos agentes inotrópicos, palabra de origen relativamente reciente, acuñada por Engelmann en 1896, a partir de los términos griegos ino (tendón o nervio) y tropos (cambio o giro), para referirse a compuestos que podían aumentar la contracción muscular.
Hemos conocido recientemente los resultados del estudio GALACTIC-HF, con un agente inotrópico con mecanismo de acción novedoso, omecamtiv mecarbil. Vamos a dedicar los párrafos siguientes a tratar de desentrañar los resultados de este estudio en el contexto general del tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo deprimida.
Anatomía y fisiología de la contracción miocárdica
La unidad anatómica y funcional del cardiomiocito es el sarcómero, que aparece esquematizado someramente en la figura 1.[1] Cada sarcómero está constituido por filamentos delgados y gruesos, en cuya constitución intervienen proteínas contráctiles. Las dos proteínas contráctiles principales son la en el filamento delgado miosina en el filamento grueso.
Figura 1.
Los filamentos delgados (figura 2) se componen de una doble hélice de monómeros de actina. Entre las dos hélices hay una ranura, ocupada por moléculas de tropomiosina. Cada molécula de tropomiosina abarca la longitud de siete monómeros de actina. Y cada séptimo monómero de actina se encuentra un complejo de tres proteínas llamadas troponinas: la troponina C (a la que se une el calcio), troponina I (inhibitoria) y troponina T (unida a tropomiosina).
Figura 2.
La troponina I estabiliza la unión de la troponina T a la tropomiosina, y esta estructura, a su vez, bloquea la unión de la actina a la miosina. Los filamentos delgados de actina están conectados a las líneas Z a ambos extremos del sarcómero.
Cada filamento grueso está rodeado por seis filamentos de actina. Como dijimos, el componente fundamental del filamento grueso es miosina. La miosina está formada por 2 cadenas pesadas y cuatro cadenas livianas. En cada molécula de miosina pueden señalarse diferentes fragmentos: la cabeza, el cuello y la cola.
En cada molécula hay una porción globular de doble cabeza, cada cabeza (parte terminal de una cadena pesada) unida a dos cadenas livianas. Las cabezas de miosina sobresalen en seis direcciones en una matriz organizada para permitir interacciones con cada uno de los seis filamentos de actina. Cada cabeza de miosina tiene un "bolsillo", donde se da la unión con el trifosfato de adenosina. Los otros extremos de dos moléculas de miosina, las colas, se entrelazan como una bobina que forma la mayor parte del filamento grueso. El cuello es la zona que articula la cabeza con las colas, y está involucrado en la regulación de la interacción de la actina con la miosina.
Cada sarcómero presenta en el centro la línea M, constituida solo por colas de miosina, y en los extremos las líneas Z, a las que ya nos referimos. Las moléculas de miosina están orientadas longitudinalmente en direcciones inversas a ambos lados de la línea M, con las cabezas en dirección de las líneas Z.[2]
¿Cómo ocurre la contracción?
Es el calcio el que inicia el ciclo de contracción al unirse, en el filamento delgado, a la troponina C. La misma se une entonces más estrechamente a la troponina I, y ello a su vez alivia la unión de la troponina T a la tropomiosina, lo cual permite que la misma se enrolle profundamente en la ranura del filamento delgado facilitando así la unión de actina y miosina. La interacción de las cabezas de miosina con los filamentos de actina se denomina formación cíclica de puentes cruzados.
En cada contracción las cabezas de miosina, unidas a la actina anclada a las líneas Z se flexionan y pueden mover al filamento de actina aproximadamente 10 nm, de manera que en cada lado la contracción arrastra la línea Z hacia el centro, y ello genera el acortamiento del sarcómero. Los filamentos delgados y gruesos se deslizan unos sobre otros sin que las moléculas individuales de actina o miosina cambien realmente de longitud. La energía para la contracción es proporcionada por la hidrólisis del trifosfato de adenosina (recordemos que la miosina es una ATPasa).[3]
Figura 3. Adaptado de Psotka y cols.[25] y Teerlink y cols.[37]
Los puentes cruzados pueden ser fuertes o débiles. (figura 3). Durante la diástole, las moléculas de miosina oscilan dinámicamente entre dos estados: la unión a trifosfato de adenosina, que genera puentes cruzados débiles con la actina (figura 3.1), y la unión al producto de la hidrólisis del trifosfato de adenosina, difosfato de adenosina más fosfato inorgánico (figura 3.2) que generará puentes cruzados fuertes (figura 3.3).
Permanentemente las moléculas pasan de uno a otro estado. Cuanto mayor el número de moléculas de miosina involucradas en puentes cruzados fuertes, mayor será la fuerza de contracción. Los puentes cruzados fuertes empujan la tropomiosina más profundamente en el surco de actina, permitiendo mejorar la interacción actina-miosina en los sitios vecinos más cercanos. Ello permite propagar la activación a lo largo de los miofilamentos.
Cuando el puente cruzado es fuerte se usa la energía almacenada en la miosina-difosfato de adenosina-fosfato inorgánico para generar rotación de la cabeza de miosina ligada a la actina, originando el llamado "golpe de potencia" y se libera fosfato inorgánico (figura 3.4).
El puente cruzado permanece en un estado de unión fuerte (figura 3.5) hasta que una nueva molécula de trifosfato de adenosina se une a la miosina, causando un retorno al estado de unión débil que permite la separación de los puentes cruzados. Cada ciclo del puente cruzado consume una molécula de trifosfato de adenosina, y esta actividad ATPásica de la miosina genera el principal consumo de trifosfato de adenosina en el corazón.[4,5]
La capacidad de contracción depende de dos factores: los niveles de calcio intracelular y la dotación de trifosfato de adenosina. Mientras los niveles de calcio intracelular y el trifosfato de adenosina permanezcan altos, el ciclo puede continuar. El calcio intracelular es un regulador central de la contracción y relajación cardiacas.[6]
Tiene dos fuentes principales: cantidades relativamente pequeñas de calcio que entran y salen del cardiomiocito durante cada ciclo, y las cantidades mayores liberadas y recuperadas por el retículo sarcoplásmico.
Cada despolarización del potencial de acción que viaja por los túbulos T abre los canales de calcio tipo L en el sarcolema, con entrada de calcio desde el exterior, y activa los canales de liberación del retículo sarcoplásmico rianodino sensibles. En el ventrículo humano y de los grandes mamíferos, la liberación de calcio por el retículo sarcoplásmico es de tres a cuatro veces mayor que la entrada de calcio por los canales L.
Un pequeño cambio en el calcio intracelular puede tener gran efecto sobre la fuerza de la contracción. La activación de los miofilamentos es gradual, en función de los niveles de calcio intracelular; no es una activación de todo o nada. Un mecanismo fisiológico principal para regular la contractilidad cardiaca es aumentar el pico de calcio.
Cuanto mayor el pico, más completamente saturados están los sitios de unión del catión con la troponina C, y en consecuencia, hay más sitios disponibles para que se formen puentes cruzados fuertes, y por ende el miocito puede desarrollar mayor fuerza de contracción. El estado de unión débil predomina si el calcio intracelular cae y se disocia de la troponina C, lo cual ocurre durante la diástole cuando el calcio es recaptado por el retículo sarcoplásmico.[7]
Citar este artículo: Omecamtiv mecarbil: ¿una nueva estrella en la galaxia de la insuficiencia cardiaca? - Medscape - 22 de enero de 2021.
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