Diferencias en expresión de genes de la sinovia y la piel explican respuestas de la artritis psoriásica al tratamiento

Bianca Nogrady

Conflictos de interés

30 de diciembre de 2020

Las diferencias en la expresión de genes entre tejidos cutáneos y sinoviales en individuos con artritis psoriásica podrían explicar por qué los tratamientos dirigidos a mecanismos proinflamatorios no mejoran los síntomas articulares en algunos pacientes.

En un artículo publicado en Annals of the Rheumatic Diseases se presentan los resultados de un estudio abierto, observacional, en que participaron 27 pacientes con artritis psoriásica activa, de los cuales 18 se trataron con fármacos anti-factor de necrosis tumoral (TNF) y 9 con el anticuerpo monoclonal ustekinumab.[1] Este fármaco se dirige específicamente al eje de la citocina proinflamatoria interleucina-23 y la citocina efectora interleucina-12, cuya función se considera importante en la psoriasis de la piel y las uñas, y la artritis psoriásica.

Sin embargo, aunque los anticuerpos anti-interleucina-23 parecen funcionar bien para abordar las manifestaciones cutáneas de la psoriasis, tienden a mejorar los síntomas articulares solo en algunos pacientes.

"La falta de un mecanismo claro para explicar tales respuestas divergentes motivó este estudio", señaló Alessandra Nerviani, autora principal del estudio, de Barts and The London School of Medicine & Dentistry.

A los participantes también se les obtuvieron biopsias de la sinovia, en particular de las articulaciones que clínica y ecográficamente estaban activas, y de la piel con y sin lesiones, para el análisis de expresión de genes.

En lo que respecta a la respuesta al tratamiento, el grupo tratado con ustekinumab mostró puntuaciones significativamente más elevadas para la tasa de sedimentación globular, dolor articular y actividad de la enfermedad, en comparación con el grupo tratado con anti-factor de necrosis tumoral. Las puntuaciones del Índice de gravedad y extensión de la psoriasis (PASI) fueron similares en los dos grupos de tratamiento, pero significativamente más pacientes del grupo tratado con anti-factor de necrosis tumoral cumplieron con la puntuación de actividad de la enfermedad de EULAR en lo que respecta a la respuesta (70,6% frente a 22,2%).

El análisis de expresión de genes, que evaluó la actividad de 80 genes relacionados con inflamación en 14 muestras de tejido sinovial, piel de lesiones y piel íntegra de pacientes, demostró que los patrones de expresión en la sinovia representaban un grupo diferente a los de la piel.

Esto ocurrió sobre todo en lo que respecta a los genes relacionados con los objetivos terapéuticos de los fármacos. Los objetivos terapéuticos para anti-factor de necrosis tumoral mostraron grados similares de expresión en tejido cutáneo y sinovial por igual. Sin embargo, los objetivos terapéuticos de ustekinumab, es decir, interleucina-23A, interleucina-23R e interleucina-12B,mostraron mayores grados de expresión en la piel con lesiones que en la piel sin lesiones y el tejido sinovial.

"Es interesante que observáramos que si bien algunos pacientes expresaron citocinas y receptor de interleucina-23, tanto en la piel como en las articulaciones, otros tuvieron expresión discordante, es decir, una vía de la interleucina-23 activa en la piel con lesiones, pero no en la sinovia", informaron los autores.

Cuando los investigadores estratificaron luego a los pacientes según el grado de inflamación sinovial que tenían, encontraron que aquellos con puntuaciones más elevadas también mostraron más expresión de genes para interleucina-12B e interleucina-23R, pero no interleucina-23A, a pesar de que no mostraron otras diferencias clínicas importantes.

Los autores también analizaron los grados de expresión de proteína para interleucina-23p40, interleucina-23p19 e interleucina-23R, y encontraron que aunque el porcentaje de células positivas para estas proteínas fue significativamente más elevado en piel con lesiones que en piel sin lesiones, también fue más alto en la sinovia de pacientes con más inflamación.

"Con excepción de la puntuación del paciente en la escala LIKERT, no detectamos otras correlaciones significativas entre la expresión del eje interleucina-23 y parámetros clínicos al inicio, lo que indica que pacientes con gravedad de la enfermedad equivalente pueden tener, de hecho, manifestaciones histopatológicas heterogéneas y expresión de objetivos terapéuticos de fármacos en la sinovia enferma", escribieron.

Expresión más selectiva de interleucina-23 en la sinovia

En sus comentarios sobre los hallazgos, los autores resaltaron que la expresión de objetivos terapéuticos para el anti-factor de necrosis tumoral fue mucho más homogénea en la piel y el tejido sinovial, pero los genes interleucina-23A/interleucina-12B/interleucina-23R por lo general mostraron grados más altos de expresión en la piel con lesiones que en la piel sin lesiones o en la sinovia. Sin embargo, incluso dentro de la sinovia, la expresión de estos genes varió considerablemente, desde niveles similares a los observados en piel con lesiones equivalentes hasta niveles muy por debajo de estos.

"Es plausible conjeturar que en general mayor presencia de interleucina-23 en la piel psoriásica respalda el concepto de una respuesta generalmente mejor en lo que respecta a las manifestaciones cutáneas, incluyendo la remisión casi completa de las lesiones psoriásicas. Mientras por otra parte, la expresión más selectiva de interleucina-23 en la sinovia, es decir, en la sinovia histológicamente más inflamada caracterizada por la infiltración de células inmunitarias, puede explicar la eficacia general más moderada para cumplir los criterios estrictos de respuesta en las articulaciones", comentó Nerviani.

De especial importancia fue la observación de que los grados de transcripción de interleucina-12B e interleucina-23R fueron mayores en pacientes con grados más altos de inflamación del tejido sinovial.

"Confirmamos que la expresión del eje de interleucina-23 se relaciona con las características histopatológicas sinoviales en la artritis psoriásica en diferentes etapas de la enfermedad, incluyendo pacientes sin tratamiento previo, pero también en la fase temprana de la artritis reumatoide, investigada como control de la enfermedad", afirmaron.

Nerviani dijo que los resultados podrían aportar información para una estrategia de "medicina de precisión" más ajustada al tratamiento de pacientes con artritis psoriásica.

"Aunque los estudios clínicos aleatorizados basados en la biopsia sinovial son ahora una realidad en la artritis reumatoide, todavía no se han realizado estos estudios en la artritis psoriásica, pero pueden volverse una realidad en el futuro. Una caracterización profunda del tejido sinovial representa el primer paso esencial para abordar las necesidades clínicas actualmente no cubiertas, y posiblemente, modificar nuestra práctica clínica", destacó.

Sin embargo, resaltó que el estudio no tuvo la potencia para evaluar la correlación entre el grado de expresión de estas vías en tejido afectado y la respuesta clínica al tratamiento.

"Otros estudios clínicos específicos deberían diseñarse para analizar la relación entre las lesiones sinoviales y las características moleculares, y la respuesta al tratamiento dirigido para abordar esta cuestión", finalizó Nerviani.

El estudio fue financiado por la Queen Mary University of London y la Fondazione Ceschina, y en parte por becas de Versus Arthritis. No se declaró ningún conflicto de interés económico pertinente.

Este artículo fue originalmente publicado en MDedge.com, parte de la Red Profesional de Medscape.

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