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A mediados de noviembre Pfizer/BioNTech fueron los primeros en contar con datos provisionales de protección positivos y sorprendentes sobre su vacuna contra el coronavirus, BNT162b2. Una semana después, Moderna dio a conocer sus resultados de eficacia provisionales que demostraban que su vacuna contra el coronavirus, mRNA-1273, también protegía a los pacientes contra las infecciones por SARS-CoV-2. En los dos estudios se incluyó en su mayor parte a adultos sanos. La población vacunada era étnica y racialmente diversa. Participó un número aceptable de personas mayores de 65 años e individuos afectados por trastornos médicos estables. Se incluyó a adolescentes de 16 y más años de edad. Se ha vacunado a adolescentes de más corta edad o tales estudios se encuentran en etapa de planificación o implementación temprana a medida que llega a su fin el 2020.
Estas son vacunas nuevas y revolucionarias; aunque la capacidad de inyectar ARNm a animales data de 1990, los avances tecnológicos actuales las convirtieron en una realidad.[1] Las vacunas tradicionales suelen implicar inyección de antígenos como proteínas purificadas o polisacáridos o virus inactivados o atenuados. Las vacunas de ARNm funcionan de manera diferente. No contienen antígenos. Más bien, tienen un plano para producir el antígeno representado por material genético, ARNm. En el caso de las vacunas de Pfizer/BioNTech y de Moderna, el ARNm proporciona la información genética para sintetizar la proteína en espiga que el virus SARS-CoV-2 utiliza para adherirse a las células humanas e infectarlas. Cada tipo de vacuna es envuelta en nanopartículas lipídicas de patente que protegen al ARNm de la degradación rápida y las nanopartículas funcionan como un adyuvante para atraer a las células inmunitarias al sitio de inyección. (Las propiedades de la envoltura de nanopartícula lipídica respectiva pueden ser el factor que influya en los requerimientos de almacenamiento descritos adelante). Cuando se inyectan en tejido muscular (miocitos), las nanopartículas lipídicas que contienen el ARNm en su interior son captadas por las células musculares, donde los ribosomas citoplásmicos detectan y descodifican el ARNm y dan lugar a la producción del antígeno de proteína en espiga. Cabe hacer notar que el ARNm no entra en el núcleo, donde está ubicada la información genética (ADN) de una célula y no se puede reproducir o integrar en el ADN. El antígeno es exportado a la superficie celular del miocito y allí las células presentadoras de antígeno del sistema inmunitario detectan la proteína, la incorporan en su interior mediante endocitosis y la llevan a los ganglios linfáticos regionales donde las interacciones con las células T y las células B dan lugar a anticuerpos, inmunidad mediada por células T y generación de células T y células B de memoria inmunitaria. Un subtipo específico de células T (las células T citotóxicas o asesinas) destruyen a las células que se han infectado con un patógeno. Se ha informado que la vacuna de ARNm de SARS-CoV-2 de Pfizer induce potentes respuestas de células T citotóxicas. No se han dado a conocer los resultados de la vacuna de Moderna al momento de la preparación de esta columna, pero preveo que son los mismos resultados positivos.
El aspecto revolucionario de las vacunas de ARNm es la rapidez con la cual pueden diseñarse y producirse. Es por eso que llevan la delantera entre las vacunas contra el SARS-CoV-2 elegibles y motivo por el que el National Institute of Allergy and Infectious Diseases proporcionó apoyo económico, técnico o clínico. De hecho, una vez que se puede determinar la secuencia de aminoácidos de una proteína (una tarea relativamente fácil en hoy en día) es sencillo sintetizar ARNm en el laboratorio y se puede hacer con una rapidez increíble. Se ha comunicado que el código de ARNm para la vacuna producida por Moderna se hizo en 2 días y el desarrollo de su producción se concluyó en cerca de 2 meses.[2]
Un informe de la Organización Mundial de la Salud en 2007 señaló que las enfermedades infecciosas están surgiendo "a una velocidad sin precedente histórico de una por año".[3] Son ejemplos recientes síndrome respiratorio agudo grave (SARS), Zika, Ébola y gripe porcina y aviar. Para casi todas las vacunas contra enfermedades nuevas, el reto radica en la rapidez: desarrollar y producir una vacuna y hacerla llegar a las personas que lo necesitan lo más rápido que sea posible. La vacuna contra la influenza estacional actual tarda aproximadamente 6 meses en desarrollarse; tarda años en el caso de la mayoría de las vacunas habituales. Es por esto que una vez que se tiene establecida la infraestructura, las vacunas de ARNm pueden ofrecer una gran ventaja como vacunas contra nuevos patógenos.
Los resultados iniciales sobre la eficacia han sido sorprendentes
Se ha comprobado que las dos vacunas producen una eficacia de cerca de 95% en el análisis final. Esta cifra fue inesperadamente elevada pues la mayoría de las vacunas contra las enfermedades respiratorias alcanzan una eficacia de 60% a 80%, por ejemplo, las vacunas contra la influenza. Sin embargo, la tasa de eficacia desciende conforme pasa el tiempo debido a que la estimulación de la inmunidad a corto plazo se reflejaría en lo resultados dados a conocer al principio.
Prevenir casos de infección por el SARS-CoV-2 es un aspecto importante de una vacuna contra el coronavirus, pero prevenir la enfermedad grave es especialmente importante si se tiene en cuenta que lo casos graves pueden dar lugar a intubación prolongada y ventilación mecánica, discapacidad prolongada y muerte. Pfizer/BioNTech no habían dado a conocer algún dato sobre el desglose de casos graves cuando se finalizó esta columna. En el estudio clínico de Moderna, un criterio secundario de valoración comprendió analizar los casos graves de COVID-19 e incluyó 30 casos graves (según se definieron en el protocolo del estudio) en este análisis. Los 30 casos ocurrieron en el grupo que recibió placebo y en ninguno del grupo vacunado con mRNA-1273. En el ensayo de Pfizer/BioNTech hubo muy pocos casos de enfermedad grave para calcular la eficacia.
Se desconoce la duración de la inmunidad y la necesidad de revacunar después de la vacunación primaria inicial. Hasta ahora no se ha informado sobre el estudio de la inducción de memoria de las células B y T, y los niveles de protección a largo plazo.
¿Podrían las vacunas de ARNm contra COVID-19 ser peligrosas a largo plazo?
Estas serán las primeras vacunas de ARNm que se lleven al mercado para seres humanos. A fin de recibir la aprobación de la Food and Drug Administration, las compañías tuvieron que demostrar que las vacunas no tenían efectos adversos negativos inmediatos o a corto plazo. Las compañías informaron que sus comités de vigilancia de datos independientes "no habían reportado algún problema de efectos adversos graves".
Sin embargo, reacciones locales relativamente importantes en el sitio de inyección, fiebre, malestar y fatiga ocurren con una frecuencia moderada después de las vacunaciones con estos productos, según informes, en 10% a 15% de las personas vacunadas. En general, las reacciones inmediatas al parecer son más intensas que las que ocurren después de la vacunación contra la influenza estacional.
Cuando comiencen las inoculaciones masivas con estas vacunas completamente nuevas y revolucionarias, prácticamente no sabremos nada sobre sus efectos secundarios a largo plazo. Se han planteado como inquietudes teóricas la posibilidad de respuestas inflamatorias sistémicas que puedan dar lugar a trastornos autoinmunitarios, la persistencia de la expresión de inmunógeno inducida, el desarrollo de anticuerpos autorreactivos y los efectos tóxicos de componentes del suministro.[4,5,6] Ninguno de estos riesgos teóricos se ha observado hasta la fecha y Centers for Disease Control and Prevention y las compañías que producen las vacunas están implementando estudios de vigilancia de seguridad de fase 4 subsiguientes a la comercialización. Este es un riesgo que las autoridades en salud pública están dispuestas a asumir pues el cálculo del riesgo a beneficio está muy a favor de tomar riesgos teóricos, teniendo en cuenta los beneficios claros de prevenir enfermedades graves y la muerte.
¿Qué hay sobre la disponibilidad?
Pfizer/BioNTech esperan poder producir hasta 50 millones de dosis de vacunas en el 2020 y hasta 1.300 millones de dosis en el 2021. Moderna espera poder producir 20 millones de dosis hacia fines del 2020 y 500 millones a 1.000 millones de dosis en el 2021.
Los requerimientos de almacenamiento son inherentes a la composición de vacunas con sus diferentes sistemas de entrega de nanopartículas lipídicas. La vacuna BNT162b2 de Pfizer/BioNTech debe almacenarse y transportarse a una temperatura de –80 °C, para lo cual se requieren congeladores especiales, que la mayoría de los consultorios médicos y farmacias probablemente no tienen instalados o contenedores de hielo seco. Una vez que se deshiela la vacuna, solo puede permanecer en el refrigerador durante 24 horas. La vacuna mRNA-1273 de Moderna será mucho más fácil de distribuir. La vacuna es estable en un congelador estándar a una temperatura de –20 °C hasta por 6 meses, en un refrigerador hasta por 30 días dentro de los primeros 6 meses de vida de almacenamiento y a una temperatura ambiente de hasta 12 horas.
Cronogramas y pruebas de otras vacunas
Datos sólidos sobre la eficacia de las dos principales vacunas contra el SARS-CoV-2 y la autorización por la Food and Drug Administration para uso de emergencia indican que la ventana de oportunidad para evaluar vacunas adicionales elegibles en los Estados Unidos podría pronto comenzar a cerrarse. De las más de 200 vacunas en desarrollo contra el SARS-CoV-2, al menos 7 tienen una posibilidad de obtener datos de estudios fundamentales antes que estén ampliamente disponibles las que llevan la delantera.
Es importante evaluar diversas vacunas elegibles, basadas en tecnologías diferentes, para garantizar el suministro suficiente y poder originar productos con perfiles de tolerabilidad y seguridad que las vuelvan más adecuadas o más atractivas para subgrupos de la población. Diferentes antígenos de vacunas y tecnologías también pueden generar diferentes periodos de protección, una interrogante que no se responderá hasta mucho después que los primeros productos estén en el mercado.
AstraZeneca reclutó a cerca de 23.000 sujetos en sus dos estudios de fase 3 de AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19): un estudio estadounidense de 40.000 participantes en Estados Unidos y un estudio de 10.000 participantes en Brasil. La vacuna AZD1222 de AstraZeneca, desarrollada con la University of Oxford, utiliza un vector de adenovirus de simio de replicación defectuosa llamado ChAdOx1.AZD1222 que codifica la proteína en espiga del SARS-CoV-2. Después de su inyección, el vector viral descarga el ADN recombinante que es descodificado a ARNm, seguido de la descodificación de ARNm para convertirse en una proteína. Un error fortuito de producción de las primeras 3.000 dosis dio lugar a que se administrara la mitad de la dosis a esos individuos antes que se descubriera el error. Se administraron dosis completas a estos sujetos en segundas inyecciones y se demostró una eficacia de 90% en ellos. Los participantes que recibieron dos dosis completas mostraron una eficacia de 62%. No se puede autorizar una vacuna con base en 3.000 sujetos por lo que AstraZeneca tiene que comenzar un nuevo estudio de fase 3 que incluya muchos más participantes que reciban la combinación de dosis más baja seguida de la dosis completa.
Johnson y Johnson (J&J) comenzó en septiembre su estudio de fase 3 para evaluar una sola dosis de la vacuna JNJ-78436735. Los datos de fase 3 posiblemente se den a conocer a finales de 2020. En noviembre, J&J anunció que estaba comenzando un segundo estudio de fase 3 para evaluar dos dosis de la vacuna elegible. La vacuna JNJ-78436735 de J&J codifica la proteína en espiga de SARS-CoV-2 en un vector de adenovirus de serotipo 26 (Ad26), que es uno de los dos vectores de adenovirus utilizados en Sputnik V, la vacuna rusa que, según informes, tiene una eficacia de 90% en un análisis provisional temprano.
Sanofi y Novavax están desarrollando vacunas a base de proteína, una modalidad comprobada. Sanofi, en asociación con GlaxoSmithKline comenzó un estudio clínico de fase 1/2 en el otoño de 2020 con planes para comenzar un estudio de fase 3 a finales de diciembre. Sanofi desarrolló los componentes de la proteína y GlaxoSmithKline añadió uno de sus nuevos adyuvantes. Novavax espera datos de un estudio de fase 3 en el Reino Unido sobre la vacuna NVX-CoV2373 a principios del 2021 y comenzó un estudio de fase 3 en Estados Unidos a finales de noviembre. La vacuna NVX-CoV2373 fue desarrollada utilizando tecnología de nanopartícula recombinante de Novavax para generar antígeno derivado de la proteína en espiga del coronavirus y contiene el adyuvante Matrix-M a base de saponina patentado por Novavax.
Inovio Pharmaceuticals se estaba preparando para comenzar un estudio de fase 2/3 en Estados Unidos sobre la vacuna de ADN, INO-4800, hacia finales del 2020.
Después de Moderna y Pfizer/BioNTech, CureVac tiene la siguiente vacuna de ARNm más avanzada. Se planeó llevar a cabo un estudio de fase 2b/3 de CVnCoV en Europa, Latinoamérica y Asia. Sanofi también está desarrollando una vacuna de ARNm como un segundo producto además de su vacuna de proteína.
Vaxxinity tiene en sus planes comenzar hacia finales de 2020 pruebas de fase 3 de la UB-612, una vacuna a base de péptidos multitopos, en Brasil.
Sin embargo, las autorizaciones para uso de emergencia otorgadas a las vacunas de Pfizer/BioNTech y Moderna podrían dificultar el reclutamiento en el estudio al menos de dos maneras. Dada la gravedad de la pandemia, algunos interesados consideran que sería ético desanonimizar los estudios que se están realizando para dar a los participantes la oportunidad de cambiar a una vacuna cuya eficacia esté demostrada. Aun cuando no ocurra la desanonimización, a medida que las dos vacunas autorizadas comiencen a estar disponibles de forma generalizada, la participación voluntaria en estudios clínicos podría volverse menos atractiva.
El Dr. Pichichero es especialista en enfermedades infecciosas pediátricas y director del Research Institute en Rochester (N.Y.) General Hospital, ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
Este artículo fue publicado originalmente en MDedge.com, parte de la Red Profesional de Medscape.
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Citar este artículo: Comprensión de las vacunas de ácido ribonucleico mensajero y otras vacunas contra COVID-19 - Medscape - 18 de dic de 2020.
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