Nuevos datos apuntan a la autoinmunidad subyacente en encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica

Miriam E. Tucker

Conflictos de interés

6 de septiembre de 2021

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Nuevos datos indican que la autoinmunidad desempeña un papel en encefalomielitis miálgica posinfecciosa/síndrome de fatiga crónica y que el abordaje de los autoanticuerpos podría ser una estrategia de tratamiento promisoria.[1]

Dra. Carmen Scheibenbogen

Lo mismo puede aplicarse a muchos casos de COVID-19 persistente, en la cual muchos síntomas se superponen a los de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica, destacó la Dra. Carmen Scheibenbogen, profesora de inmunología clínica y directora del Institute for Medical Immunology, Charité University Medicine, en Berlín, Alemania, durante el congreso anual de la Asociación Internacional para Encefalomielitis Miálgica/Síndrome de Fatiga Crónica.

Varios grupos de investigadores, incluido el de la Dra. Scheibenbogen, han informado del hallazgo de autoanticuerpos contra antígenos de receptores de neurotransmisores en personas con encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica. Además, en un artículo publicado en Journal of Clinical Medicine el mismo día que la Dra. Scheibenbogen expuso en el congreso, se informó de correlaciones importantes entre autoanticuerpos contra receptores acoplados a proteína G vasorreguladora y gravedad de los síntomas, disfunción autonómica y discapacidad en 116 pacientes con encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica desencadenado por la infección a quienes se les estableció el diagnóstico utilizando los criterios de consenso canadienses de 2003 basados en los síntomas.[2]

Las personas con encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica también tienen más probabilidades de tener factores de riesgo genético asociados con la autoinmunidad y antecedentes personales o familiares de trastornos autoinmunitarios. Asimismo, estudios clínicos han demostrado el éxito temprano con diversos tratamientos inmunomoduladores en subgrupos de personas con encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica, por ejemplo, con ciclofosfamida, rituximab e inmunoadsorción.

"Tenemos evidencia de que la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica es una enfermedad mediada por autoanticuerpos y contamos con datos que indican que el abordaje de autoanticuerpos es eficaz en esta enfermedad. Hasta ahora contamos con escasos estudios clínicos y poco financiados, pero la buena noticia es que disponemos de nuevas opciones de tratamiento promisorias", añadió la Dra. Scheibenbogen.

Dr. Anthony Komaroff

Tras pedirle su comentario, el experto en encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica, Dr. Anthony L. Komaroff, del Brigham and Women's Hospital y la Harvard Medical School, ambos en Boston, Estados Unidos, señaló: "Ya se tiene sólida evidencia de que hay autoanticuerpos en la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica. El trabajo de la Dra. Scheibenbogen es el último en utilizar la tecnología más moderna. Apostaría a que los autoanticuerpos contra objetivos neuronales probablemente causan algunos síntomas de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica y algunos de la COVID-19 persistente".

Sin embargo, "esto no se ha comprobado, e incluso si se corroborara, se tendría que demostrar que los tratamientos basados en esta teoría funcionan", advirtió.

El Dr. Komaroff destacó que considera que la autoinmunidad es un probable componente del espectro de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica, pero no el único. "Mi actual punto de vista sobre esta enfermedad es que hay una vía común final en el cerebro que da lugar a los síntomas de la enfermedad. Pero esta vía común final puede ser desencadenada por otros factores diferentes, uno de los cuales podrían ser los autoanticuerpos, mientras que otros podrían ser la infección o la inflamación del cerebro".

Nuevos datos apuntan a la autoinmunidad

La Dra. Scheibenbogen resumió la investigación publicada en este campo durante los últimos años por su grupo y otros.

En una comparación con pacientes con encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica y 201 controles sanos, se observaron asociaciones significativas con dos alelos de riesgo específicos relacionados con la autoinmunidad únicamente en los pacientes con encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica que informaron de inicio agudo de la enfermedad con una infección pero no en aquellos con encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica sin inicio desencadenado por infección ni en los controles.[3] Los dos genes desempeñan funciones en la regulación de la activación de las células B y T.

En otro estudio reciente se encontraron asociaciones con encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica y moléculas de la clase II del complejo de histocompatibilidad mayor, una característica típica de las enfermedades autoinmunitarias, en una comparación entre 426 pacientes noruegos adultos con encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica a quienes se les hizo el diagnóstico con los criterios de consenso canadienses y 4.511 controles sanos, equiparados en cuanto a origen étnico.[4]

En un artículo publicado en 2020, la Dra. Scheibenbogen y el farmacólogo Klaus Wirth presentaron una "hipótesis unificadora" de la histopatología de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica basándose en el hallazgo de elevaciones de los autoanticuerpos contra los receptores beta-2 adrenérgicos y los receptores muscarínicos de acetilcolina en algunos individuos con el trastorno.[5] Puesto que estos dos receptores son vasodilatadores importantes, cabría esperar que su alteración funcional produjera vasoconstricción e hipoxemia, lo cual explicaría muchos síntomas de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica. Este mecanismo se alinearía con otros hallazgos de hipoperfusión muscular y cerebral que se correlacionan con la fatiga, sobre todo después de esfuerzo, así como los cambios metabólicos que son congruentes con los conceptos de hipoxemia e isquemia.

Otra evidencia de la disfunción vascular en encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica provino del estudio de su grupo que encontró datos de disfunción endotelial periférica que se relacionaban con la gravedad de los síntomas en 35 pacientes adultos.[6] "La vasoconstricción, la hipovolemia y la liberación de mediadores vasoactivos y algésicos probablemente es un mecanismo patológico clave de la enfermedad", destacó la Dra. Scheibenbogen.

Tratamientos: ¿funcionará el abordaje de los anticuerpos?

En la segunda parte de su exposición, la Dra. Scheibenbogen resumió estudios clínicos de las siguientes estrategias de tratamiento que implica el abordaje de autoanticuerpos como una forma de aliviar los síntomas de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica.

Sobre rituximab científicos noruegos han investigado las infusiones del anticuerpo monoclonal agotador de células B a partir de 2011. Se llevó a cabo un estudio aleatorizado pequeño y un estudio de fase 2 abierto en 2015, ambos demostraron respuestas clínicas en encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica.[7,8] Sin embargo, un estudio aleatorizado subsiguiente de fase 3 con 151 pacientes también diagnosticados utilizando los criterios canadienses, fue negativo.[9]

Hay varias posibles explicaciones para esto, señaló la Dra. Scheibenbogen. Por una parte, la dosis de mantenimiento tuvo que reducirse debido a una falta de apoyo económico. "Esto probablemente fue decisivo. La dosis más baja fue insuficiente para agotar de forma adecuada las células B". Asimismo, es posible que haya ocurrido una fuerte respuesta placebo en el grupo de control, ya que recibieron mejor atención que la que normalmente recibirían durante el estudio. "Creo que probablemente nadie volverá a hacer un estudio de rituximab. Esto fue muy desalentador para todos. Sin embargo, todavía tenemos otras oportunidades para continuar por este camino", destacó.

El Dr. Komaroff estuvo de acuerdo. "No creo que el fracaso de un fármaco que actúa sobre células B malignas sea prueba en contra de la hipótesis inmunitaria en sí. Creo que la evidencia es que rituximab no funciona, pero esto no invalida la hipótesis de la autoinmunidad".

El mismo grupo noruego también demostró hallazgos positivos de ciclofosfamida en un estudio de fase 2 abierto sobre el fármaco inmunomodificador ciclofosfamida en 22 de 40 pacientes.[10] Curiosamente, los alelos de HLA de riesgo fueron mucho más comunes en quienes respondieron, señaló la Dra. Scheibenbogen.

La inmunoadsorción (técnica similar a la diálisis que implica separar el plasma de la sangre a través de centrifugación y retirar los autoanticuerpos de inmunoglobulina G mediante una columna de fijación y luego restituir el plasma al paciente) se utiliza principalmente en Europa para tratar enfermedades autoinmunitarias graves como la miocardiopatía dilatada y el lupus eritematoso sistémico que no responde a tratamiento.

El grupo de la Dra. Scheibenbogen ha llevado a cabo dos estudios de inmunoadsorción en individuos con encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica. En uno, un procedimiento de cinco días llevó a la mejora rápida de los síntomas en 7 de 10 pacientes, con mejora sostenida en 3 pacientes después de 2 años.[11] Los autoanticuerpos disminuyeron rápidamente en 9 de los 10 pacientes. En un estudio de seguimiento de cinco de los respondedores 2 años más tarde, la repetición del tratamiento con un protocolo de inmunoadsorción modificado dio lugar a una mejora rápida y sostenida en cuatro.[12] Otros estudios han quedado en suspenso a consecuencia de la pandemia.

Los tratamientos dirigidos a inmunoglobulina G de nueva generación son otra estrategia que podría ofrecer perspectivas favorables frente a encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica e implican el uso de fármacos que bloquean los receptores para el fragmento cristalizable (región Fc) de la inmunoglobulina G.[13] Varios se encuentran en estudios de fase 1 a 3 para trastornos autoinmunitarios. Un biofármaco elegible, el fragmento Fc de anticuerpo efgartigimod, en la actualidad se encuentra en estudios de fase 3 para varios trastornos, entre ellos, miastenia gravis generalizada, trombocitopenia inmunitaria primaria y polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. Se tiene pensado realizar estudios de fase 3 con el anticuerpo monoclonal rozanolixizumab en estos mismos trastornos.

Los anticuerpos monoclonales de nueva generación dirigidos a CD19 o CD20 que muestran beneficio en diversos trastornos autoinmunitarios representan otra posibilidad frente a encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica. Estos son ocrelizumab, aprobado en Estados Unidos para tratar la esclerosis múltiple con recaídas y progresiva y en estudios sobre lupus eritematoso sistémico, obinutuzumab, aprobado para tratar el linfoma y también en desarrollo para lupus eritematoso sistémico y ublituximab, en estudios de fase 3 para la esclerosis múltiple.

"La mayor parte de ellos es más eficaz que rituximab. En la actualidad los datos se ven muy promisorios. Son eficaces en diferentes enfermedades autoinmunitarias y son bastante bien tolerados. Hay una gran esperanza ahora con COVID-19 de que podamos convencer a algunas compañías para que realicen estos estudios también en encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica", señaló la Dra. Scheibenbogen.

La institución donde trabaja la Dra. Scheibenbogen, el Charité Fatigue Center, tiene una patente para anticuerpos de receptores beta-2 adrenérgicos para el diagnóstico de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica bajo su nombre, junto con Celtrend. El Dr. Komaroff ha recibido honorarios personales de Serimmune.

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