monarchE: abemaciclib reina en cáncer de mama de alto riesgo

Aún se necesita seguimiento mucho más prolongado

Liam Davenport

Conflictos de interés

15 de diciembre de 2020

La adición del inhibidor de CDK4/6 abemaciclib a la terapia endocrina continúa ofreciendo mejor sobrevida libre de eventos en mujeres con cáncer de mama de alto riesgo con receptor hormonal positivo (RH +), HER2 negativo, según indican los resultados actualizados, que ahora se extienden a aproximadamente año y medio, desde el histórico ensayo monarchE.[1]

Sin embargo, los expertos advirtieron que se requerirá seguimiento más prolongado (de al menos 5 años) para comprender el impacto del tratamiento combinado en la sobrevida, particularmente porque el cáncer de mama con RH+ se asocia con alta tasa de recurrencias tardías.

La investigación se presentó el 9 de diciembre de 2020 en el San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2020, que se realizó de manera virtual debido a la pandemia.

En el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) 2020 se presentó un análisis preliminar previamente planificado del ensayo de fase 3 con más de 5.600 pacientes, y se publicó simultáneamente en el Journal of Clinical Oncology.[2]

Como informó Medscape Noticias Médicas, esto mostró que después de una mediana de seguimiento de 15,5 meses, abemaciclib en combinación con terapia endocrina se asoció con reducción del riesgo relativo de 25% en el criterio de desenlace principal, que era la sobrevida libre de progresión invasiva frente a recibir solo terapia endocrina.

En ese momento los hallazgos fueron aclamados como un estudio que cambia la práctica, y una vez aprobados para el cáncer de mama temprano con RH+ HER2 negativo de alto riesgo, se convirtió en el "nuevo estándar de atención".

Ahora, con mediana de seguimiento extendida a 19,1 meses, la Dra. Priya Rastogi, profesora asociada del University of Pittsburgh Department of Medicine, en Pittsburgh, Estados Unidos, presentó nuevos datos del estudio, incluidos resultados adicionales en pacientes con índice Ki-67 ≥ 20%, lo cual es indicativo de crecimiento tumoral rápido.

Abemaciclib en combinación con la terapia endocrina se asoció con reducción significativa de 28,7% en el riesgo relativo de desarrollar un evento de sobrevida libre de progresión invasiva frente a la terapia endocrina sola en toda la población de pacientes, y con reducción del riesgo de 30,9% en aquellos con índice Ki-67 ≥ 20%.

Además, los pacientes que tomaron la combinación de fármacos tuvieron reducción significativa de 31,3% en el riesgo relativo de sobrevida libre de recaída a distancia.

Fundamentalmente, estas mejoras, que se consideraron clínicamente significativas, no se obtuvieron a expensas de riesgos de seguridad adicionales, aunque se observaron tasas altas de diarrea, fatiga y neutropenia de cualquier grado.

La Dra. Rastogi señaló que los hallazgos subrayan que abemaciclib combinado con la terapia endocrina estándar "es el primer inhibidor de CDK4/6 que demuestra eficacia y tolerabilidad en pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo, con RH+ HER2 negativo, ganglios positivos y de alto riesgo".

El seguimiento más prolongado es "tranquilizador", pero sigue siendo "bastante breve"

El Dr. George W. Sledge Jr., profesor de medicina en Stanford University Medical Center, en Palo Alto, Estados Unidos, fue el comentarista del estudio para el análisis preliminar presentado en el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) 2020.

En ese momento dijo que el estudio tuvo "seguimiento muy corto", y en consecuencia, no estaba claro si las mejoras "conducirían a lo que realmente nos importa: mejor sobrevida global".

Cuando se le solicitaron sus comentarios sobre el análisis actual, el Dr. Sledge dijo a Medscape Noticias Médicas que "parecen bastante consistentes" con los presentados a principios de este año, "lo que sin duda es tranquilizador".

Refiriéndose al análisis en pacientes con índice Ki-67 ≥ 20%, agregó que los resultados "muestran beneficio absoluto más alto en pacientes con tumores que proliferan más rápidamente, como podría esperarse de un fármaco que afecta la división del ciclo celular".

La mayoría de las recurrencias y muertes ocurre después de 5 años en muchos estudios. Dr. George Sledge

Sin embargo, el Dr. Sledge subrayó que la mediana del tiempo de seguimiento "todavía es bastante corta para un estudio de terapia adyuvante en pacientes con RH+, donde la mayoría de las recurrencias y muertes ocurre después de 5 años en muchos estudios".

En consecuencia, "todavía tenemos un largo camino por recorrer para comprender los efectos finales de la inhibición de CDK 4/6 en el cáncer de mama con RH+ en estadio temprano, particularmente en las recurrencias tardías".

De acuerdo, indicó el Dr. C. Kent Osborne, codirector del San Antonio Breast Cancer Symposium y director fundador del Duncan Cancer Center at Baylor College of Medicine, en Houston, Estados Unidos.
Al comentar en una rueda de prensa, dijo que los resultados son "muy alentadores, especialmente en el subgrupo de tumores con alta proliferación".

Sin embargo, el Dr. Osborne también pidió "cautela" en la interpretación de los resultados, "dado que el seguimiento aún es bastante corto y  la enfermedad con RH+ es conocida por su tasa de recurrencia persistente, incluso en los últimos 10 años".

También señaló que "esta clase de inhibidores probablemente es citostática, en lugar de citocida, lo que significa que bloquea la proliferación celular en lugar de matar las células". Por tanto, quedan preguntas sobre si las curvas de sobrevida para la terapia de combinación se unirán a las de la terapia endocrina una vez que se suspenda el fármaco.

Sin embargo, el Dr. Osborne agregó que "con estas advertencias en mente, este sigue siendo un ensayo extremadamente importante que podría cambiar la práctica en esta población de pacientes de muy alto riesgo... si los resultados continúan siendo positivos y muestran mejor sobrevida global con seguimiento más prolongado".

Durante la conferencia de prensa, la Dra. Rastogi confirmó que el estudio continuará durante 10 años hasta la evaluación final de la sobrevida global.

Más detalles del estudio

Las 5.637 mujeres que se inscribieron en monarchE se dividieron en dos cohortes:

  • Cohorte 1: pacientes con cuatro o más ganglios positivos o aquellos con hasta tres ganglios positivos y un tamaño de tumor ≥5 cm o enfermedad de grado 3.

  • Cohorte 2: pacientes con hasta tres ganglios positivos y un índice Ki-67 ≥20% basado en un ensayo estándar.

"La cohorte 2 se abrió un año después de la cohorte 1 e inscribió a 517 pacientes", destacó la Dra. Rastogi.

Independientemente de la cohorte, las pacientes fueron asignadas aleatoriamente 1:1 a abemaciclib durante 2 años más terapia endocrina durante 5 a 10 años, según estuviera clínicamente indicado, o a recibir terapia endocrina sola.

En el análisis del desenlace primario de eficacia, se habían producido 395 eventos de sobrevida libre de progresión invasiva en el análisis por intención de tratar. La mediana de seguimiento fue de 19,1 meses y 25,5% de las pacientes habían completado el período de tratamiento de 2 años. Otro 58,2% seguía en tratamiento.

Los resultados mostraron que se habían producido 163 eventos de sobrevida libre de progresión invasiva con abemaciclib en combinación con la terapia endocrina frente a 232 con la terapia endocrina sola, para dar una tasa de sobrevida libre de progresión invasiva a 2 años de 92,3% frente a 89,3%, con un hazard ratio de 0,713 (p = 0,0009).

Pasando al análisis de subgrupos, la Dra. Rastogi agregó que "no se observaron interacciones estadísticamente significativas, lo que indica un beneficio del tratamiento que es consistente en todos los grupos".

Los investigadores también observaron las tasas de sobrevida libre de progresión invasiva en pacientes de ambas cohortes con índice Ki-67 ≥ 20%, y nuevamente encontraron que abemaciclib en combinación con la terapia endocrina se asoció con significativamente menos eventos que la terapia endocrina sola.

Hubo 82 eventos con el tratamiento combinado frente a 115 con la terapia endocrina, con una tasa de sobrevida libre de progresión invasiva a 2 años de 91,6% frente a 87,1% y hazard ratio de 0,691 (p = 0,0111).

La sobrevida libre de recaída a distancia también mejoró significativamente con la combinación de abemaciclib y terapia endocrina frente a la terapia endocrina sola, con una tasa de sobrevida libre de recaída a distancia a 2 años de 93,8% frente a 90%, o hazard ratio de 0,687 (p = 0,0009).

"La seguridad se mantuvo consistente con el perfil conocido de abemaciclib, y lo que se observó en el segundo análisis preliminar, donde hubo incrementos mínimos en los eventos adversos de cualquier grado o de grado ≥ 3 relacionados con el tratamiento", agregó la Dra. Rastogi.

Los eventos adversos más comunes fueron diarrea, fatiga y neutropenia, que en gran parte fueron de grados 1 y 2.

En particular, 2,4% de las pacientes con tratamiento combinado experimentó un evento tromboembólico venoso de cualquier grado frente a 0,6% de las pacientes con tratamiento endocrino, mientras que 2,9% y 1,2%, respectivamente, tuvieron enfermedad pulmonar intersticial de cualquier grado;59,5% de los pacientes tratados con abemaciclib en combinación con terapia endocrina notificó al menos una suspensión de la dosis debido a un evento adverso, mientras que 42,5% tuvo al menos una reducción de la dosis debido a un evento adverso. En ambos casos, la razón principal fue la diarrea.

Finalmente, la Dra. Rastogi dijo que "más de la mitad de las interrupciones debidas a abemaciclib fueron debido a eventos adversos que ocurrieron durante los primeros 5 meses de tratamiento, con mayor frecuencia... en el primer mes".

Problemas del índice Ki-67

Durante la conferencia de prensa, la Dra. Virginia Kaklamani, codirectora del San Antonio Breast Cancer Symposium y líder del Breast Cancer Program at the UT Health San Antonio Cancer Center, en Texas, Estados Unidos, preguntó sobre los aspectos prácticos del índice Ki-67.

Destacó: "Las pruebas son excelentes cuando se realizan de forma centralizada, pero ¿qué esperamos que hagan los médicos cuando algunas instituciones lo hacen y otras no? Y obviamente, no está realmente validado en la mayoría de las instituciones del mundo".

La Dra. Rastogi respondió: "Es una gran pregunta; esto es algo que tendrá que resolverse a medida que sigamos teniendo discusiones y obtengamos más granularidad de qué hacer cuando se administra abemaciclib en esa población de pacientes".

El Dr. Carlos L. Arteaga, codirector del San Antonio Breast Cancer Symposium y director del Simmons Comprehensive Cancer Center en UT Southwestern Medical Center, en Dallas, Estados Unidos, agregó que "la mayoría de nosotros pensamos en 10% como un límite entre alto y bajo" para el índice Ki- 67, en lugar ≥ 20%.

Dijo que sabe que es "arbitrario", pero piensa que 20% es "extremadamente alto", y preguntó si los investigadores podrían realizar un análisis retrospectivo para ver el índice Ki-67 como gradiente para determinar "en qué punto deja de ser predictor".

La Dra. Rastogi respondió que en el momento en que se desarrolló monarchE, algunas guías internacionales utilizaban un índice Ki-67 ≥ 20% como punto de corte.

Puntualizó que aun cuando el índice Ki-67 ≥ 20% era un criterio de entrada para la cohorte 2, los pacientes de la cohorte 1 también proporcionaron tejido después de la aleatorización, "por lo que podremos analizar este tipo de preguntas con nuestro comité de investigación traslacional".

Este estudio fue patrocinado por Eli Lilly. La Dra. Rastogi tiene vínculos financieros con AstraZeneca, Genentech/Roche y el patrocinador del estudio, Eli Lilly. Regan tiene vínculos con Lilly y muchas otras compañías farmacéuticas. El Dr. Sledge tiene vínculos con Lilly y otras compañías. El Dr. Osborne tiene vínculos con Lilly y otras compañías.

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