Solidez preclínica de inmunidad cruzada entre el SARS-CoV-2 y la vacuna antitetánica, antidiftérica y antitos ferina (Tdp)

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MADRID, ESP. La vacuna antitetánica, antidiftérica y antitos ferina (Tdp o triple bacteriana) y particularmente la de tipo celular (Tdpc), podría proteger a la población general contra la COVID-19 a través de la inmunidad de reacción cruzada, según un trabajo en modelo computacional sobre los péptidos coincidentes entre el SARS-CoV-2 y algunas bacterias dirigidas a las vacunas.^[1]

Otros trabajos han sugerido la reactividad cruzada entre los coronavirus del resfriado común circulantes y el nuevo coronavirus, aún pendiente de confirmarse. Por otro lado, la protección de la BCG no ha sido respaldada por los análisis epidemiológicos, aunque se mantienen estudios en marcha.^[2]

Un estudio español publicado en la revista Frontiers in Immunology, realizado por el Dr. Pedro A. Reche, del Departamento de Inmunología de Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, ha identificado computacionalmente la existencia de extensa inmunidad cruzada entre el virus SARS-CoV-2 y los antígenos presentes en la vacuna pediátrica triple bacteriana DTP.^[1]

Esta inmunidad cruzada permitiría activar respuestas protectoras frente a SARS-CoV-2 mediadas por linfocitos T CD8 y CD4, y también por los linfocitos B en las personas vacunadas, lo que podría explicar la menor prevalencia y gravedad que presentan los niños afectados por la COVID-19.

Para probar esta hipótesis el investigador trató de identificar las posibles fuentes de inmunidad cruzada al nuevo coronavirus, con una búsqueda de coincidencias de péptidos con el SARS-CoV-2 en 25 patógenos humanos, incluidos 18 virus y 7 bacterias. La mayoría dirigidos por vacunaciones, y en antígenos de vacunas seleccionados, para predecir la reactividad de células T y B e identificar epítopos de reacción cruzada.

La reactividad de los péptidos de las células T se predijo sobre la base de su unión a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad que se expresan con frecuencia en la población humana, utilizando herramientas de bioinformática públicas disponibles en Immune Epitope Database. La reactividad de las células B también se predijo con la misma herramienta.

Virus analizados con deficiente reactividad cruzada

Un estudio reciente detectó células T CD4 reactivas al SARS-CoV-2 en individuos no expuestos al virus, lo que sugirió reconocimiento de células T con reactividad cruzada entre los coronavirus del resfriado común circulantes y el SARS-CoV-2.^[4] Se espera reactividad cruzada de células T entre el SARS-CoV-2 y otros coronavirus circulantes, ya que comparten gran similitud de secuencia. Sin embargo, está pendiente de confirmar si conduce a dicha reactividad cruzada.

En general, este estudio concluye que los virus seleccionados, en particular los que se dirigen a las vacunas, son fuentes deficientes de reactividad cruzada inmunitaria al SARS-CoV-2. Por tanto, podemos descartar que las vacunas pediátricas actuales para enfermedades virales protejan contra la infección por el SARS-CoV-2, como se sugirió recientemente para la vacuna de la rubéola.

Proteomas bacterianos con potenciales epítopos reactivos

Por el contrario, el trabajo señala que a diferencia de los virus, los proteomas bacterianos seleccionados son fuentes considerables de inmunidad de reacción cruzada al SARS-CoV-2. La coincidencia entre el coronavirus y los peptidomas de las bacterias estudiadas fue bastante limitada; solo 28 péptidos del SARS-CoV-2 de 535 tienen correspondencia con más de un proteoma bacteriano. Los proteomas de BCG, B. pertussis, C. diphtheriae, C. tetani, H. influenzae, N. meningitidis y S. pneumoniae contienen numerosos epítopos potencialmente reactivos cruzados, por lo que se cuestionó si la inmunización contra estas bacterias podría provocar protectores heterólogos de inmunidad contra el SARS-CoV-2. Esta posibilidad ya se ha propuesto para la vacuna BCG, pero a través de un mecanismo diferente.

En la actualidad hay 17 ensayos clínicos para informar sobre los beneficios de la vacuna BCG tras la exposición al SARS-CoV-2. Los hallazgos epidemiológicos después de la corrección de las variables de confusión no encontraron asociación entre la política de vacunación con BCG y la tasa de propagación de la COVID-19 o las tasas de mortalidad.^[4] El presente estudio respalda que la protección a largo plazo contra el SARS-CoV-2 inducida por la BCG se debe probablemente a la presencia de epítopos de reacción cruzada. Sin embargo, es cuestionable dada su baja utilización, que sea responsable de la protección a largo plazo contra el SARS-CoV-2.

El Dr. Reche sintetizó a Medscape en español el resultado de su trabajo: "He identificado epítopos compartidos entre los antígenos presentes en la vacuna triple bacteriana y los del SARS-CoV-2. Estos epítopos compartidos se han identificado computacionalmente y por ello las conclusiones de mi trabajo indican que la inmunidad inducida por la vacuna triple bacteriana podría proteger de forma cruzada frente a SARS-CoV-2, por lo que estaría justificado realizar un ensayo clínico para probarlo".

La vacuna triple bacteriana fuente de reactividad celular cruzada B y T

Por otro lado, las vacunas pediátricas para las enfermedades bacterianas son muy diferentes y, después de analizarlas, se descartaron las conjugadas y las de polisacáridos. Se buscaron fuentes potenciales de inmunidad de reacción cruzada en los antígenos identificados por proteómica en las vacunas: triple bacteriana acelular, triple bacteriana celular y la meningocócica del grupo B (MenB). Los resultados indican que las vacunas triple bacterianas combinadas son fuentes importantes de reactividad cruzada de células B y T con el SARS-CoV-2, mientras que dicha reactividad fue pequeña para la vacuna meningocócica del grupo B.

En la triple bacteriana acelular los antígenos P no contribuyen a incrementar la inmunidad de reacción cruzada proporcionada por los antígenos D y T, pero en la triple bacteriana celular, Pertussis proporciona tanta inmunidad de reacción cruzada como los antígenos D y T juntos. Las vacunas triple bacterianas combinadas, particularmente la celular, parecen ser buenos inductores de células T CD8 con reactividad cruzada, que son la clave para eliminar infecciones virales al destruir las células infectadas.

El autor, experto en inmunología, señaló la diferencia entre las triples bacterianas celular y acelular en cuanto a la protección, "está en el componente de Pertussis para tos ferina, causada por Bordetella pertusis. La vacuna acelular incluye antígenos selecccionados de pertusis, mientras que la celular usa bacterias completas muertas. Cabe señalar que en España no se comercializa la celular".

Muy alta coincidencia peptídica en la proteína spike

Los niños parecen no verse afectados en gran medida por el virus, lo que es consistente con tener anticuerpos protectores que bloquean la inmunidad y limitan la infección viral. Pero curiosamente, tal inmunidad protectora también podría resultar de los anticuerpos de reacción cruzada provocados por las vacunas triples bacterianas.

Se encontraron 16 coincidencias del péptido SARS-CoV-2 con antígenos antidifteria, antitetános y antitos ferina, mapeando ectodominios de antígenos de superficie del virión, de los cuales 14 se hallan en la proteína spike del SARS-CoV-2. Ninguno de los péptidos de SARS-CoV-2 coincide con el mapeo en los antígenos de superficie del virión; son de antígenos de pertusis acelular, mientras que 11 son del tipo celular, lo que destaca la superioridad de la vacuna triple bacteriana celular para provocar inmunidad cruzada potencialmente protectora contra el SARS-CoV-2.

De todos los anticuerpos generados contra un patógeno dado, solo aquellos que reconocen epítopos de células B en antígenos accesibles pueden ser protectores contra ese patógeno en particular. Sin embargo, los resultados del estudio apoyan que todos los anticuerpos restantes también pueden ser útiles para proporcionar inmunidad de reacción cruzada.

Pendiente de reproducir en modelos animales

Por su parte, el Dr. Ángel Hernández Merino, miembro del Comité asesor de vacunas de la Asociación Española de Pediatría, comentó a Medscape en español este estudio: "La postura del Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría se explica en una nota", fuente de la que se extraen estos comentarios:^[5]

"Hay que tener en cuenta lo siguiente: los hallazgos citados se han obtenidos a partir de simulaciones en modelos informáticos (in silico), considerando secuencias lineales de aminoácidos. No se ha estudiado si este comportamiento en los modelos bioinformáticos se reproduce en modelos animales experimentales y tampoco en humanos".

"La posible reactividad cruzada entre antígenos de la DTP y del SARS-CoV-2 necesita ser reproducida y comprobada en nuevos estudios. De comprobarse, después necesitaría una nueva investigación para observar si esa reactividad cruzada comporta protección real".

"Por tanto, la investigación plantea una hipótesis muy interesante que merece ser investigada con el mayor interés, pero no se traduce en un cambio en las recomendaciones de uso de las vacunas infantiles clásicas".

Por ello, como dice la nota, no está justificada la vacunación con la vacuna DTP para buscar protección frente a la COVID-19, "como erróneamente se desprende de varias informaciones periodísticas difundidas".

Recuperar la celular precisa de certezas y comporta riesgos

Respecto a las vacunas triples bacterianas, el Dr. Hernández puntualizó: "En nuestro medio solo se usa la variante acelular, que es la que menos coincidencias demuestra con el SARS-CoV-2 en el trabajo del Dr. Reche".

"La variante celular (la de mayor coincidencia en el trabajo) se dejó de usar en nuestro medio hace ya bastantes años por su elevada reactogenicidad y otros efectos adversos. Plantear volver a usar esta vacuna necesitaría contar con poderosas razones de beneficios netos demostrados contra la COVID-19, que superaran los perjuicios ya conocidos de la vacuna triple bacteriana entera, y este no es el caso".

Por otro lado, "plantear un uso masivo de vacunas disponibles para la población adulta (tipo Tdp acelular y Td) sin haber hecho las previsiones necesarias de fabricación y suministro extra, llevaría irremediablemente a comprometer los usos actuales de estas vacunas. Reducir esta vacunación tendría consecuencias potencialmente graves, en forma de reemergencia de la tos ferina grave en lactantes pequeños (hasta que estos pueden ser vacunados, a partir de los 2 meses de edad)", agregó el Dr. Hernández.

"El uso de la vacuna antidiftérica, antitetánica y antitos ferina (componente acelular) en adultos, con el fin de proteger de la COVID-19 en la situación actual de ausencia de pruebas científicas, conduciría a una percepción falsa de seguridad que podría ocasionar una menor adherencia a las medidas de protección contra la COVID-19 recomendadas por todas las autoridades de Salud Pública".

Epidemiología de la COVID-19 y la vacunación antidiftérica, antitetánica y antitos ferina

Las vacunas antidiftérica, antitetánica y antitos ferina combinadas se incluyen en todos los programas de vacunación desde 1940-1950. Durante la infancia los niños reciben 3 a 4 dosis (2, 3, 4 y 11 meses de edad) de triple bacteriana acelular o celular, a menudo en combinación con poliovirus inactivados, H. influenzae tipo b conjugado y antígenos recombinantes del virus B de la hepatitis. Los niños también reciben una vacuna de refuerzo de la vacuna antidiftérica, antitetánica y antitos ferina a los 4 a 6 años de edad y una vacuna de refuerzo de antidiftérica, antitetánica y antitos ferina (componente acelular) con menor carga antigénica entre los 9 y 14 años de edad. Además, también se recomienda a las mujeres embarazadas la vacuna antidiftérica, antitetánica y antitos ferina (componente acelular).

Por tanto, las vacunaciones repetidas con antidiftérica, antitetánica y antitos ferina respaldarán que los niños y los más pequeños puedan estar protegidos contra el SARS-CoV-2 a través de la inmunidad de reacción cruzada provocada por estas vacunas. La inmunidad de reacción cruzada provocada por la vacunación antidiftérica, antitetánica y antitos ferina eventualmente disminuirá con el tiempo, lo que explica por qué los casos de COVID-19 y la gravedad aumenta con la edad. También se puede especular que la vacunación antidiftérica, antitetánica y antitos ferina durante el embarazo puede explicar la menor incidencia de muertes por COVID-19 en mujeres. Además, las mujeres inmunizadas con esta vacuna también podrían transmitir inmunidad cruzada pasiva contra el SARS-CoV-2 a los recién nacidos que amamantan.

Se podría concluir que la inmunidad de reacción cruzada de los componentes D y T es probablemente lo que protege a los niños contra la COVID-19 en todo el mundo. Esta protección puede mejorarse mediante vacunas conjugadas que utilicen toxoides D y T, como Haemophilus influenzae tipo B y la neumocócica conjugada.

Causas de la menor vulnerabilidad infantil

En cuanto a la menor afectación de los niños por la COVID-19, el Dr. Hernández apuntó: "Probablemente se infectan en forma y cantidad similar que la población de mayor edad, pero la menor vulnerabilidad de la población infantil comparada con la población adulta se concreta en: una menor incidencia y transmisibilidad aún precisan de investigaciones epidemiológicas amplias y una mayor perspectiva temporal para ser aclaradas del todo. La menor carga de enfermedad grave y letalidad han sido ampliamente comprobadas en múltiples contextos y entornos geográficos, culturales y económicos".

Se han propuesto diversas hipótesis que podrían explicar ese menor impacto de la COVID-19, como menor presencia de los receptores celulares de la enzima convertidora de angiotensina 2, mejor respuesta de la inmunidad innata, reactividad cruzada con otros antígenos a los que los niños están expuestos de forma especial, caso de otros coronavirus estacionales causantes de infecciones respiratorias leves usuales y las vacunaciones infantiles.

La antigripal entrena la inmunidad innata

Otro estudio reciente, aún en formato preprint, encuentra que la vacuna antigripal inactivada tetravalente podría actuar entrenando a la inmunidad innata, y preparando al sistema inmunológico para desplegar una respuesta más rápida y eficaz frente a la agresión de ciertos microorganismos.^[6]

Esta protección relativa o parcial, podría funcionar del mismo modo con las vacunas de DTP, y probablemente otras, pero en todo caso se trataría de protección parcial adicional de relevancia clínica desconocida.

"Lo observado hasta ahora justifica extender la investigación, pero por el momento no justifica la introducción de modificaciones de las recomendaciones vacunales vigentes", insistió el Dr. Hernández.

Finalmente, en cuanto a dar continuidad al estudio, el Dr. Reche respondió escuetamente: "Seguro, y además invito a otros investigadores a que lo hagan. Mi idea es comprobar experimentalmente si existe la inmunidad cruzada que identifico computacionalmente (predicha). Esto se puede hacer de distintas maneras".

Los doctores Reche y Hernández han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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Citar este artículo: Solidez preclínica de inmunidad cruzada entre el SARS-CoV-2 y la vacuna antitetánica, antidiftérica y antitos ferina (Tdp) - Medscape - 27 de nov de 2020.