COMENTARIO

Ácido acetilsalicílico en enfermedad coronaria: ¿de héroe a villano?

Dr. Alejandro J. Lakowsky

Conflictos de interés

26 de noviembre de 2020

COLABORACIÓN EDITORIAL

Medscape &

En este contenido

¿Debemos seguir usando ácido acetilsalicílico en pacientes no anticoagulados posangioplastia?

A raíz de la evidencia generada por los estudios mencionados fue creciendo el convencimiento de que ácido acetilsalicílico no es tan inocuo como se pensaba. El fármaco es gastrolesivo cuando se utiliza por largo tiempo, aún a dosis bajas, y cuando se asocia a otros agentes antitrombóticos incrementa en forma significativa los sangrados.

En estudios farmacodinámicos en pacientes tratados con inhibidores P2Y12 potentes, como prasugrel y ticagrelor, ácido acetilsalicílico provee escaso beneficio antitrombótico adicional, porque ya de por sí la capacidad de activación plaquetaria está muy inhibida. De hecho, se ha postulado que el uso concomitante de ácido acetilsalicílico con estos fármacos podría ser más perjudicial que beneficioso, incrementando el riesgo de sangrados sin mejorar de manera estadísticamente significativa el efecto antiisquémico.

Por tal motivo, recientemente empezaron a publicarse estudios evaluando distintas estrategias antitrombóticas en pacientes coronarios no anticoagulados que van a angioplastia, en donde alguna de las ramas de tratamiento no incluyeácido acetilsalicílico. Uno de los primeros y más importantes de estos estudios fue GLOBAL LEADERS (2018), que incluyó 16.000 pacientes posangioplastia electiva o por síndrome coronario agudo aleatorizados a:

  • Ácido acetilsalicílico más ticagrelor (en síndrome coronario agudo) o ácido acetilsalicílico más clopidogrel (en angioplastia electiva) por 12 meses, seguido de 12 meses de ácido acetilsalicílico solo (grupo control).

  • Un mes de ácido acetilsalicílico más ticagrelor seguido de ticagrelor en monoterapia durante 23 meses (grupo experimental).

El resultado del estudio fue negativo: a los dos años la tasa del punto final primario de muerte por cualquier causa o infarto fue de 3,8% en el grupo experimental frente a 4,4% en el grupo control (HR: 0,87; IC 95%: 0,75 - 1,01; p = 0,07). Un subestudio posterior analizando a los pacientes con angioplastias complejas (3 o más stents implantados, 3 o más lesiones tratadas, bifurcaciones con 2 o más stents, largo total de stents > 60 mm, enfermedad de múltiples vasos) mostró reducción significativa en la incidencia de muerte por cualquier causa, infarto, ictus o revascularización en la rama experimental (14% frente a 17,2%; HR: 0,80; IC 95%: 0,69 - 0,93; p = 0,017 para la interacción) y disminución de la mortalidad (2,9% frente a 3,9%; HR: 0,67; IC 95%: 0,48 - 0,93; p = 0,05 para la interacción).

Sin embargo, debemos recordar que todo subestudio positivo identificado en el contexto de un estudio global negativo debe ser considerado solo generador de hipótesis, y la misma debe ser demostrada en un nuevo ensayo clínico.

GLOBAL LEADERS tuvo varias limitaciones: fue un ensayo abierto y no doble ciego, hubo menor proporción de pacientes de la rama experimental que completaron los dos años del estudio (78% frente a 93%), pero el principal problema es que se mezclaron pacientes con síndrome coronario agudo con otros con angioplastia electiva, claramente de menor riesgo y con otra necesidad de antiagregación.

En 2019 se publicaron STOPDAPT-2, un estudio japonés, y SMART-CHOICE, coreano, muy parecidos por su diseño, número de pacientes, resultados y limitaciones. En ambos casos, luego de un periodo de doble antiagregación inicial con ácido acetilsalicílico y clopidogrel posangioplastia (un mes en STOPDAPT-2, tres meses en SMART-CHOICE) los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a continuar con terapia antiplaquetaria dual o a clopidogrel monoterapia.

Por ejemplo, en STOPDAPT-2 los resultados mostraron beneficio clínico neto (balance entre puntos finales isquémicos y hemorrágicos) a favor del grupo de clopidogrel sin ácido acetilsalicílico; el beneficio estuvo dado por disminución significativa de los sangrados (TIMI [trombólisis en el infarto de miocardio] mayor o menor 0,4% frente a 1,5%; p = 0,002), sin diferencias en eventos isquémicos (2% frente a 2,5% en la tasa de muerte, infarto agudo de miocardio, ictus o trombosis del stent; p = NS).

Tanto STOPDAPT-2 como SMART-CHOICE son estudios de pequeño a mediano tamaño (n =  ̴ 1.500 por rama), de diseño abierto y no doble ciego, y con marcado sesgo de selección, habiéndose incluido solo pacientes de bajo riesgo, la mayoría con angioplastias electivas y muy bajo porcentaje de pacientes con enfermedad de múltiples vasos, lesiones de tronco, o infarto previo.

A fines de 2019 se presentó el estudio TWILIGHT, de mayor rigor metodológico: más de 7.000 pacientes posangioplastia enrolados con diseño doble ciego, y con la obligatoriedad de presentar al menos un criterio clínico y uno angiográfico de alto riesgo. Dos tercios de los pacientes ingresaron al estudio por síndrome coronario agudo, aunque se excluyeron los pacientes con infarto con supradesnivel del segmento ST. Luego de 3 meses iniciales de terapia antiplaquetaria dual, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a continuar con ticagrelor en monoterapia o a ticagrelor más ácido acetilsalicílico por un año.

El punto final primario de sangrado BARC 2,3 o 5 a los 12 meses disminuyó más de 40% al utilizarse ticagrelor sin ácido acetilsalicílico (4% frente a 7,1%; HR: 0,56; IC 95%: 0,45 - 0,68; p < 0,001, con número necesario a tratar de solo 33). Este beneficio en términos de seguridad no pareció pagar un precio en términos de eficacia antitrombótica: el punto final secundario de muerte, infarto agudo de miocardio o ictus a los 12 meses fue idéntico, de 3,9% en ambos grupos (HR: 0,99; IC 95%: 0,78 - 1,25).

Finalmente, en el American College of Cardiology (ACC) 2020 se conocieron los resultados del estudio TICO, un ensayo coreano que enroló 3.000 pacientes posangioplastia aleatorizados luego de 3 meses iniciales de terapia antiplaquetaria dual a recibir ticagrelor en monoterapia o ticagrelor más ácido acetilsalicílico. Aunque es un estudio abierto y no doble ciego, por lo demás su diseño es muy similar a TWILIGHT, con la diferencia de que incluyó solo pacientes postsíndrome coronario agudo.

El punto final primario fue evento adverso clínico neto a 12 meses, que incluía sangrado mayor TIMI y eventos adversos de cerebro y cardiovasculares observándose una disminución de eventos cercana a 60% con el uso de ticagrelor en monoterapia entre los 3 y los 12 meses, comparado a ticagrelor más ácido acetilsalicílico. Nuevamente esta diferencia se debió principalmente a gran disminución en la tasa de hemorragia mayor TIMI al eliminar ácido acetilsalicílico, de 1,6% a 0,2% entre los 3 y los 12 meses (HR: 0,13; p = 0,001), sin detectarse diferencias significativas en eventos adversos de cerebro y cardiovasculares.

Un reciente metanálisis del grupo TIMI analizó los resultados conjuntos de los estudios GLOBAL LEADERS, STOPDAPT-2, SMART-CHOICE, TWILIGHT y TICO. Globalmente, al eliminar ácido acetilsalicílico se observa marcado descenso en la incidencia de sangrados clínicamente significativos de entre 40% y 50%, tanto en la población total como en los pacientes con síndrome coronario agudo, sin diferencias en la tasa de eventos isquémicos (de hecho, existe tendencia hacia menor incidencia de estos eventos).

Es indudable que pese a las limitaciones y diferencias en el diseño de los ensayos y las poblaciones estudiadas, cada vez hay más evidencia de que una estrategia de monoterapia P2Y12 luego de un periodo inicial de terapia antiplaquetaria dual de 1 a 3 meses posangioplastia se asocia a importante disminución del riesgo de sangrado. Aunque muchos de los estudios tuvieron puntos finales que combinaban eventos isquémicos y hemorrágicos (dificultando la interpretación de los resultados), que varios de ellos ingresaron solo pacientes de bajo riesgo, y que los intervalos de confianza no permiten excluir por completo la posibilidad de un aumento de eventos trombóticos al eliminar ácido acetilsalicílico, el resultado del metanálisis es homogéneo y no parecen advertirse señales preocupantes en este sentido. Un nuevo metanálisis más reciente confirmó estas conclusiones.

La nueva guía de la European Society of Cardiology de 2020 de síndrome coronario agudo sin supradesnivel del segmento ST presentó varias novedades sobre el tratamiento antitrombótico, como una postura claramente contraria al uso de pretratamiento antiagregante (clase III-A), dar preferencia a prasugrel por sobre ticagrelor en pacientes que van a angioplastia (clase IIa-B, basado en el estudio ISAR-REACT 5), y recomendar la consideración de suspender ácido acetilsalicílico (clase IIa-A) o el inhibidor P2Y12 (clase IIa-B ) luego de 3 a 6 meses dependiendo del riesgo isquémico y hemorrágico.

No se mencionan en la guía europea al estudio TICO y a los recientes metanálisis, contemporáneos con el nuevo consenso, aunque sí se analiza el TWILIGHT. Aunque se anticipaba una postura quizá más contundente de la European Society of Cardiology en favor del uso de monoterapia P2Y12, se consideró que TWILIGHT incluía pacientes de no tan alto riesgo, y que sus resultados no podían extrapolarse a todas las poblaciones.

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