Nuevos conceptos sobre riesgo cardiovascular

MADRID, ESP. El debate sobre una nueva normalidad en cuanto a hipertensión y colesterol-lipoproteínas de baja densidad se decanta a favor, debido a que cifras subóptimas se asocian con aterosclerosis subclínica. Respecto al nivel de lipoproteínas de alta densidad, parece más importante la calidad que la cantidad de estas partículas. La hemoglobina glucosilada predice el riesgo de enfermedad cardiovascular subclínica incluso a niveles inferiores a la prediabetes. También los factores de riesgo clásicos se asocian con hipometabolismo cerebral global, principalmente la presión arterial.

En el e-Congreso de la Sociedad Española de Cardiología (SEC) 2020 se abordó el tema de nuevos conceptos en riesgo cardiovascular. La Dra. Inés García Lunar, cardióloga del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, trató de responder con datos a la pregunta sobre la existencia de una nueva normalidad en los factores de riesgo clásicos, focalizando su intervención en la hipertensión y el colesterol-lipoproteínas de baja densidad.

Como introducción y en cuanto a la hipertensión, se estima que su prevalencia alcance 29% en el año 2025. Además las guías europeas y americanas consideran distintos puntos de corte para clasificar este factor de riesgo. El estudio de cohortes MESA, subestudio de 1.460 participantes sin factores de riesgo conocidos, apreció que a partir de una cifra sistólica de 90 mm Hg aumenta progresivamente la prevalencia de las calcificaciones coronarias, y de forma paralela, la incidencia de eventos cardiovasculares.^[1]

La cardióloga recordó la importancia del estudio PESA CNIC Santander, del que informó Medscape en español, que puede aportar algunas respuestas a la cuestión planteada. Desde el año 2010 ha incluido 4.184 trabajadores asintomáticos con una visita cada 3 años, donde se administraron cuestionarios exhaustivos sobre dieta y estilo de vida, factores de riesgo y actividad física.

También se obtuvieron registros de pruebas electrocardiográficas, ecocardiográficas (2D y 3D carotídeo y femoral bilateral, 2D aórtica, y determinaciones del calcio puntaje coronario). Con todo ello se clasificó a los individuos por afectación multiterritorio de aterosclerosis subclínica.

Correlación entre hipertensión y placas subclínicas

En cuanto a la hipertensión, PESA detectó en 62% de los participantes correlación entre los grados de la misma y la presencia de calcio coronario o de placas de ateroma, y a medida que aumentaba la presión arterial también lo hacía la aterosclerosis subclínica. Además, cuando se incrementan las categorías de presión aumentan la afectación y extensión multiterritorio, así como el volumen total de placa, según se mostró con ecografía 3D.

En los modelos ajustados por edad, sexo y otros factores de riesgo cardiovasculares, se vio que con valores por encima de 120/80 mm Hg aumentan de manera estadísticamente significativa la prevalencia de calcio coronario, la presencia de placas y la extensión multiterritorio de la aterosclerosis subclínica.

Nuevo concepto años de colesterol

Respecto al colesterol-lipoproteínas de baja densidad, nos encontramos en el actual paradigma: ¿Cuanto más baja esta cifra mejor? El estudio de la cohortes CARDIA encontró que a mayor área bajo la curva de lipoproteínas de baja densidad aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares, además de forma independiente.^[2] Si dos sujetos presentan la misma área bajo la curva, el hecho de tener el nivel de lipoproteínas de baja densidad acumulado precozmente en los primeros años es más perjudicial que tenerlo de forma tardía. De esta manera surge el concepto años-colesterol, es decir, similar al de paquetes-año del tabaquismo, lo que enfatiza la necesidad de prevención precoz (desde la adolescencia o juventud).

Retornando al estudio PESA, la cardióloga comentó que evaluó la asociación entre los niveles de este parámetro y la extensión de la aterosclerosis subclínica en ausencia de otros factores de riesgo. Se seleccionaron 1.779 participantes en este subgrupo, aproximadamente la mitad de esta población de bajo riesgo tenía algún grado de aterosclerosis subclínica (23% focal, 21% intermedia y 6% generalizada).

Incluso en el subgrupo con factores de riesgo óptimos (740 sujetos), la prevalencia de aterosclerosis subclínica alcanzó 38%. Con colesterol-lipoproteínas de baja densidad entre 60 y 70 mg/dl, 11% presentó aterosclerosis, y en caso de cifras entre 150 y 160 mg/dl el porcentaje ascendió a 64%.

Las conclusiones de la cohorte PESA muestran que presión arterial normal y normal alta (120/80 mm Hg), se asociaron de forma independiente con la presencia y extensión de la aterosclerosis subclínica. En los participantes sin factores de riesgo, el colesterol-lipoproteínas de baja densidad se asoció con la presencia y extensión de aterosclerosis a partir de una cifra tan baja como 60 mg/dl.

Además, los puntos de corte para definir categorías de presión arterial y colesterol-lipoproteínas de baja densidad, aunque necesarios, no indican que los sujetos por debajo de ellos estén libres del riesgo.

Cambio de paradigma en la nueva normalidad

Todo ello llevó a la Dra. García a afirmar que cree en la existencia de una nueva normalidad en cuanto a hipertensión y colesterol-lipoproteínas de baja densidad se refiere; señaló: "Hay un cambio de paradigma, hemos empezado a mirar los eventos desde otro lado, nos hemos dado cuenta de la importancia de la prevención de la aterosclerosis precoz, aunque son necesarios más estudios para evaluar el papel de las estrategias preventivas en individuos con cifras subóptimas de estos dos factores".

Finalmente agregó que el importante estudio PESA se ha extendido 10 años, y además de dar continuidad a este tema habrá muchos otros subestudios muy interesantes sobre patología coronaria y cerebral que ya empiezan a aparecer.

Los otros efectos de las lipoproteínas de alta densidad

La Dra. Gemma Vilahur, del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu y Sant Pau de Barcelona, analizó el estado del conocimiento e investigaciones sobre colesterol-lipoproteínas de alta densidad.

Por un lado, múltiples estudios epidemiológicos han demostrado relación inversa entre los niveles de este parámetro y los eventos cardiovasculares, fundamento de la hipótesis colesterol-lipoproteínas de alta densidad, que se cree válida para la prevención primaria.

Por otro lado, diversos estudios in vitro han visto que desempeña un papel antiinflamatorio, así como antioxidante, vasodilatador y otros, que han sido más cuestionados en cuanto a la prevención secundaria, porque las lipoproteínas de alta densidad de personas sanas, en comparación con las de pacientes con enfermedad cardiovascular, tienen estas capacidades disminuidas. Potenciar el colesterol-lipoproteínas de alta densidad conlleva mejora de los eventos cardiovasculares, y los polimorfismos genéticos asociados con estas lipoproteínas tampoco han conseguido demostrar reducción de eventos.

Las partículas de lipoproteínas de alta densidad son mucho más complicadas de lo que creemos, afirmó la Dra. Vilahur; varían en forma, densidad y apolipoproteínas que contienen. Por ello es importante resaltar que habría que centrarse en la calidad de las lipoproteínas de alta densidad más que en la cantidad, y además en su función, que se ha visto alterada en otras comorbilidades, como diabetes, inflamación, enfermedad renal crónica y síndrome metabólico.

Las ciencias ómicas muestran la identidad de las lipoproteínas de alta densidad

Se ha querido saber si la hipercolesterolemia afecta a las lipoproteínas de alta densidad, por lo que estudiamos la protección que confieren frente a isquemia-reperfusión. La investigadora explicó que su equipo realizó un estudio en modelo experimental preclínico, donde vieron que la infusión de partículas de lipoproteínas de alta densidad de animales no hipercolesterolémicos mejoraba los parámetros funcionales y anatómicos asociados al infarto.^[3] Pero al administrar colesterol-lipoproteínas de alta densidad de animales hipercolesterolémicos estos beneficios desaparecían.

Por ello analizamos el impacto que tiene la hipercolesterolemia sobre estas lipoproteínas y qué es lo que las hace disfuncionales. Por un lado, la proteómica reveló que los hipercolesterolémicos tenían 45 proteínas diferentes frente a los normocolesterolémicos; los estudios se centraron en la apolipoproteína M, que se encontraba disminuida en los animales sometidos a dieta dislipidémica, lo que podría explicar disminución en la cardioprotección.

A nivel del lipidoma hubo claras diferencias en la composición lipídica. En las partículas de lipoproteínas de alta densidad de hipercolesterolémicos, lo más abundante eran los ésteres de colesterol, partículas mucho más densas que disminuyen la capacidad reversa del colesterol. Por otro lado, se analizaron los perfiles de microARN para investigar si también eran diferentes, y así fue en 5 tipos. Se vio alteración del miR-126 en el nivel de lipoproteínas de alta densidad de animales hipercolesterolémicos. Posteriormente se estudió si estas alteraciones moleculares se reflejaban in vivo en los animales, como cambios en el endotelio coronario, y así fue.

Ateroprotector o aterogénico según su procedencia

En cuanto a las propiedades ateroprotectoras, se indujo aterosclerosis en modelo animal en otro estudio, donde el grupo que recibió lipoproteínas de alta densidad de animales normocolesterolémicos redujo 4% la carga de la placa.^[4] Pero lo más sorprendente fue que cuando se administraron lipoproteínas de alta densidad hiperlipidémicas a los animales controles, estos mostraban incremento en la progresión de la placa, además de incrementar la apoptosis, señaló la experta.

Todo esto ayuda a explicar el porqué del fallo de los ensayos clínicos encaminados a aumentar las lipoproteínas de alta densidad. Es necesario determinar otras propiedades y función de las lipoproteínas de alta densidad frente a la cantidad de las mismas. Por ejemplo, al medir las partículas no se ha visto relación entre cifras de lipoproteínas de alta densidad y grosor de la capa íntima-media carotídea, pero sí existió cuando se midieron las partículas de lipoproteínas de alta densidad.

Hemoglobina glucosilada: marcador o ejecutor

El Dr. Francisco Javier Rosselló, cardiólogo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, disertó sobre la hemoglobina glucosilada como factor emergente del riesgo cardiovascular; quiso aclarar si es un biomarcador o un ejecutor.

Más de un tercio de la población mundial adulta tiene prediabetes (hemoglobina glucosilada: 5,7 a 6,4%) y está en riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2. La prediabetes sin enfermedad cardiovascular no tiene necesariamente mayor riesgo cardiovascular, pero requiere del cálculo de un puntaje de riesgo para manejar la prevención primaria. Por un lado está la escala europea, y por otro la americana; la tabla SCORE estima el riesgo de mortalidad cardiovascular a 10 años con 5 parámetros que no incluyen prediabetes ni hemoglobina glucosilada.

El puntaje americano (Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD), estima el riesgo de eventos a 10 años e incluye la diabetes de forma dicotómica (Sí/No), es un predictor, pero no incluye la hemoglobina glucosilada. Hay interés en evaluar la aterosclerosis subclínica en pacientes asintomáticos de bajo o moderado riesgo (puntaje menor de 5%), porque el riego estimado bajo de eventos no significa que no haya aterosclerosis subclínica. Además, en términos absolutos representan la inmensa mayoría de las muertes cardiovasculares.

¿Aporta valor añadido a las escalas de riesgo?

El Dr. Rosselló argumentó que la hemoglobina glucosilada podría ser una ventana de oportunidad, aunque no parece estar en la vía de la causa aterosclerótica, podría ser mejor biomarcador que la glucemia. La estimación del riesgo cardiovascular junto a la hemoglobina glucosilada (prediabetes) podría identificar pacientes de alto riesgo que hoy se escapan, para implementar medidas preventivas.

De nuevo el estudio PESA evaluó la asociación entre la hemoglobina glucosilada y la aterosclerosis subclínica para entender si este parámetro ofrece valor añadido a las escalas de riesgo cardiovascular actuales.

El cardiólogo expuso que este estudio consideró a los participantes con prediabetes, excluyendo a los que tienen diabetes, y encontró relación lineal con la enfermedad subclínica; a medida que se incrementa la hemoglobina glucosilada hay más presencia de enfermedad y mayor gravedad. Cuando se ajustó por diversas variables se mantuvo la asociación lineal. Lo más relevante es que no solo se mantenía en los sujetos con prediabetes, sino también en quienes no lo eran (hemoglobina glucosilada: 5,5% a 5,6%), lo que representó 20% de la cohorte.

Reclasifica el riesgo y potencia la prevención

Respecto a la escala SCORE, se vio que no discrimina entre los sujetos de bajo riesgo a los que tienen mayor o menor aterosclerosis subclínica. En los de bajo riesgo se mantuvo la asociación lineal entre la cifra de hemoglobina glucosilada y la aterosclerosis.

Muchas veces la hemoglobina glucosilada clasifica o reclasifica a los pacientes en función de su nivel, es decir, tendría valor añadido respecto a los predictores habituales que hoy en día conocemos, señaló el Dr. Rosselló.

Por tanto, se puede concluir que la hemoglobina glucosilada parece ser mejor biomarcador que la glucosa para predecir enfermedad cardiovascular subclínica. Además abre la puerta a intervenciones preventivas de la diabetes de tipo 2 y de la aterosclerosis subclínica.

Corazón y Alzheimer, compañeros de viaje

La Dra. Marta Cortés, también del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, abordó el tema titulado Ateroesclerosis y Alzheimer compañeros de viaje inesperados.

Ya en la primera autopsia del descubridor de la enfermedad describió además de las placas y ovillos neurofibrilares arteriosclerosis de las arterias cerebrales. Algunos estudios importantes (FINGER) refieren que una intervención cardiovascular consigue detener el deterioro cognitivo en personas mayores.

Otros estudios señalan que el control de la presión arterial incide de forma beneficiosa sobre la prevención del deterioro cognitivo.

Por tanto, hay nexo cerebro-corazón en esta enfermedad; la presencia de aterosclerosis se ha relacionado con el desarrollo de demencia no solo en las arterias intracraneales, sino también en las extracraneales, como carótidas y femorales. Existen depósitos de amiloide, patología microvascular, hipoperfusión cerebral, remodelado vascular y depósitos de beta amiloide en el corazón, con lo cual la hipótesis central que relaciona la enfermedad cardiovascular y la enfermedad de Alzheimer se apoya por presencia de una alteración de la microvasculatura cerebral, hipometabolismo cerebral, y un componente protrombótico que afecta también a estos microvasos. Esto se ha estudiado en modelos animales de laboratorio y en el estudio PESA, destacó la experta.

En cuanto al estado procoagulante, la Dra. Cortés indicó que se sabe que hay aumento en distintos factores de la cascada de coagulación, y disminución en la vía fibrinolítica, con lo cual hay tendencia al acúmulo de fibrina y fibrinógeno cerebral. "En estudios murinos vimos que no solo había depósitos de fibrina cerebral, sino que al inducir la generación de trombos había actividad procoagulante acelerada en estos animales, con lo que la trombosis está alterada en la enfermedad de Alzheimer".

Anticoagulantes, indicación potencial en demencia

Por ello el cuestionamiento sobre si una intervención terapéutica a este nivel podría ser benéfica en los pacientes afectados de la enfermedad. Ciertamente, algunos estudios han demostrado que el tratamiento anticoagulante en pacientes con fibrilación auricular consigue que desarrollen menos demencia. Otros muestran directamente los beneficios de la terapia anticoagulante en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Si bien estos fármacos tienen una serie de efectos secundarios como las hemorragias, que en estos pacientes podrían llegar a provocarles incluso la muerte. Por eso se decidió utilizar los inhibidores directos de trombina que disminuyen el riesgo hemorrágico especialmente a nivel cerebral, refirió la experta.

Se diseñó un experimento para tratar a ratones antes de que desarrollaran la enfermedad de Alzheimer, durante 8 semanas se administró dabigatrán en la dieta; analizando los ratones a las 30 y 60 semanas de tratamiento hicimos estudios de perfusión cerebral y vimos que esta terapia disminuyó la hipoperfusión cerebral.^[5] "También pudimos observar que la cantidad de fibrina se normalizaba, es decir, prevenía esos depósitos, y también en estudios histológicos apreciamos reducción de los depósitos de amiloide en torno a 50%; la neuroinflamación disminuyó 30%. En la misma línea medimos la memoria visual y espacial en los animales con la prueba del laberinto de Banks, y apreciamos que el tratamiento anticoagulante prevenía el deterioro cognitivo en estos animales", destacó.

En conclusión, el tratamiento anticoagulante evitaría la formación de trombosis; la circulación cerebral es normal y la barrera hematoencefálica está mucho más preservada, lo que previene los depósitos de beta amiloide en un porcentaje significativo, así como la neuroinflamación, lo que aumenta la viabilidad neuronal.

Factores de riesgo e hipometabolismo cerebral

En otro tema se explicó la relación entre los factores de riesgo cardiovascular y el hipometabolismo cerebral, también puesto de manifiesto en un subestudio PESA. En los pacientes se hizo una tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodeoxiglucosa en su primera visita, considerado marcador temprano de la enfermedad de Alzheimer; en 1.300 individuos asintomáticos de 40 a 55 años se observó asociación de los factores de riesgo con el hipometabolismo cerebral, observando que el giro angular y el temporal eran las regiones más afectadas, áreas que están implicadas en la demencia.

Además de esos factores, la hipertensión fue la más relacionada con la disfunción del metabolismo cerebral, con afectación predominante del giro angular, y en este caso también el cingulado, implicado en control de emociones y memoria. Finalmente vimos que la carga aterosclerótica en carótidas estaba asociada a hipometabolismo cerebral, y además era independiente de los factores de riesgo cardiovasculares, refirió la Dra. Cortés.

Se puede concluir que corazón y Alzheimer no son compañeros de viaje tan inesperados, ya que los factores de riesgo están asociados con hipometabolismo cerebral global, asociación principalmente relacionada con la presión arterial. En esa línea, la carga de placa en las carótidas también se asocia al hipometabolismo cerebral, incluso después del ajuste con otros factores de riesgo.

La Dra. García Lunar, la Dra. Vilahur, el Dr. Rosselló y la Dra. Cortés han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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Citar este artículo: Nuevos conceptos sobre riesgo cardiovascular - Medscape - 10 de nov de 2020.