Prometedores resultados de tremelimumab/durmalumab en carcinoma hepatocelular

Paz Gómez Polledo

Conflictos de interés

27 de octubre de 2020

Puntos clave[1]

  • La inhibición de los puntos de control del sistema inmunitario con anticuerpos frente a la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), el ligando-1 de muerte celular programada (PD-L1) y el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), induce actividad antitumoral y ha demostrado la capacidad de inducir respuesta inmunitaria duradera en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado.

  • La combinación de tremelimumab/durvalumab mejora la actividad antitumoral al actuar sobre dos mecanismos inmunitarios diferentes:

    • Tremelimumab bloquea la señal inmunosupresora de CD80 y CD86 al antígeno 4 del linfocito T citotóxico en los ganglios linfáticos.

    • Durvalumab bloquea las interacciones inmunosupresoras de ligando-1 de muerte celular programada/proteína de muerte celular programada 1 entre células del microambiente tumoral.

Importancia

Según los resultados obtenidos previamente en cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma y tumores sólidos, una única dosis inicial de tremelimumab/durvalumab podría mejorar la actividad clínica inmunomediada en pacientes con carcinoma hepatocelular e inducir menor toxicidad.

Diseño del estudio

  • Estudio internacional de fase 2, aleatorizado, realizado en tres partes.

  • Criterios de elegibilidad: progresión, intolerancia o rechazo de sorafenib, confirmación de carcinoma hepatocelular irresecable con muestra de biopsia del tumor fresca o de archivo y función hepática Child-Pugh A.

  • Criterio de valoración principal: evaluar la seguridad de la terapia combinada de durvalumab más tremelimumab.

  • Criterio de valoración secundarios: sobrevida global, tasa de respuesta objetiva y duración de la respuesta.

Tratamientos y esquemas:

  • Tremelimumab (300 mg, 1 dosis) más durvalumab (1.500 mg cada 4 semanas).

  • Durvalumab (1.500 mg cada 4 semanas).

  • Tremelimumab (750 mg cada 4 semanas, 7 dosis; posteriormente cada 12 semanas).

  • Tremelimumab (75 mg, 4 dosis) más durvalumab (1.500 mg cada 4 semanas).

Como evaluaciones clave se incluyeron imágenes multifase cada 8 semanas, células inmunitarias circulantes y expresión de ligando-1 de muerte celular programada.

Resultados

  • El perfil de efectos adversos mostró toxicidad tolerable en todos los grupos.

  • Los trastornos cutáneos y subcutáneos de prurito y erupción fueron los efectos adversos más comunes, predominantemente de grados 1 o 2.

  • Tasas bajas de colitis y diarrea de grado 3.

  • Se produjeron fallecimientos relacionados con el tratamiento en 5 pacientes debido a causas pulmonares o hepáticas.

  • Se requirieron corticoesteroides sistémicos en aproximadamente 25% de los pacientes en los grupos que contenían tremelimumab.

  • El grupo de T 300 + D tuvo la mediana de sobrevida global más larga.

  • La tasa de respuesta objetiva fue más alta en el grupo T 300 + D.

  • La mediana de la duración de la respuesta fue entre 1 y 2 años en todos los grupos: no alcanzada en T 300 + D y 11,17, 23,95 y 13,21 meses para D, T y T 75 + D, respectivamente.

  • Se observaron respuestas tempranas y duraderas con tremelimumab (300 mg, 1 dosis) más durvalumab (1.500 mg cada 4 semanas) .

Conclusiones

  • Todos los grupos demostraron perfil de seguridad aceptable.

  • Una única dosis de carga de tremelimumab (300 mg) combinada con durvalumab (1.500 mg) mensual mostró actividad clínica prometedora, predominantemente en segunda línea de carcinoma hepatocelular.

  • La tasa de respuesta objetiva en el grupo de tremelimumab (300 mg, 1 dosis) más durvalumab (1.500 mg cada 4 semanas) fue de 24% y aún no se ha alcanzado la mediana de la duración de la respuesta.

  • La mediana de sobrevida global fue de 18,7 meses (IC 95%: 10,8 a 27,3) en el grupo de tremelimumab (300 mg, 1 dosis) más durvalumab (1.500 mg cada 4 semanas).

  • En todos los grupos, el esquema de tremelimumab (300 mg, 1 dosis) más durvalumab (1.500 mg cada 4 semanas) proporcionó el mejor perfil riesgo-beneficio.

  • La asociación única del esquema de tremelimumab (300 mg, 1 dosis) más durvalumab (1.500 mg cada 4 semanas) con el incremento de linfocitos T CD8+ proliferantes justifica biológicamente la respuesta observada al tratamiento.

El estudio se mantiene en curso y es financiado por AstraZeneca.

Este contenido fue originalmente publicado en Univadis, parte de la Red Profesional de Medscape.

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