Individualizar, vigilar posibles mutaciones y evitar el subtratamiento en el cáncer de mama asociado al embarazo

Carla Nieto Martínez

19 de octubre de 2020

MADRID, ESP. Los avances en el abordaje del cáncer de mama asociado al embarazo fueron objeto de sendas investigaciones llevadas a cabo por especialistas mexicanos, cuyos resultados se presentaron durante el último Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) 2020.[1,2,3]

El primer estudio se centró en analizar el impacto del cáncer de mama asociado al embarazo con base en factores como subtipo inmunohistoquímico.[1] Para ello, oncólogos del Instituto Nacional de Cancerología, Ciudad de México, y de otros centros mexicanos analizaron pacientes con cáncer de mama asociado al embarazo diagnosticadas en estadios I/III entre enero de 2007 y junio de 2018, con el objetivo de evaluar si el embarazo y el posparto temprano influían en la sobrevida según el subtipo de tumor.

"Existe evidencia contradictoria respecto al efecto del embarazo en el pronóstico de pacientes con cáncer de mama. Este es el primer estudio de casos y controles, con proporción 2:1, [equiparado] de acuerdo a los factores clínicos más importantes, como son: etapa clínica, subtipo de cáncer de mama por inmunohistoquímica, edad al diagnóstico (± 3) y año de diagnóstico (± 2)", declaró a Medscape en español la Dra. Wendy Rossemary Muñoz Montaño, oncóloga médica del Departamento de Tumores Mamarios del Instituto Nacional de Cancerología, y autora principal del estudio.

"Observamos que la sobrevida libre de progresión se ve influida de manera negativa en las pacientes con cáncer de mama asociado a embarazo, particularmente en los tumores positivos para receptor hormonal y HER2".

Respecto a que se hayan observado diferencias significativas en cuanto a la sobrevida global entre las embarazadas con este tumor y aquellas a las que se les diagnostica este tipo de cáncer durante el primer año tras el parto, la Dra. Muñoz comentó que la sobrevida libre de progresión a 4 años fue inferior en la cohorte cáncer de mama asociado al embarazo, en comparación con los controles (62% frente a 80%; p = < 0,001), particularmente en aquellas pacientes con cáncer de mama positivo para receptor hormonal y HER2 negativo (64% frente a 78%; p = 0,032) y HER2 positivo (48% frente a80%; p = 0,005), encontrándose tendencia similar no significativa en los casos de triples negativos (71% frente a 84%; p = 0,273).

"En el análisis multivariado el diagnóstico de cáncer de mama asociado al embarazo tuvo impacto independiente en la sobrevida libre de progresión a 4 años de las pacientes con cáncer positivo para receptor hormonal y HER2 negativo (hazard ratio [HR]: 1,95; IC 95%: 1,02 a 3,73) y pacientes con HER2 positivo (HR: 3,01; IC 95%: 1,31 a 6,91). En cuanto a la sobrevida global a 4 años, fue similar entre los grupos: 89% en los casos frente a 92% en los controles (p = 0,565), sin diferencias por subtipo".

¿Peor sobrevida en cáncer de mama HER2 positivo?

Estos resultados reflejarían que el peor subtipo tumoral en cuanto a la sobrevida libre de progresión son los HER2 positivos, evidencia que la Dra. Muñoz interpretó señalando que es sabido que trastuzumab desempeña un papel esencial en la sobrevida de las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, "y en nuestra cohorte, en el caso de las mujeres diagnosticadas con este tipo de tumor, ninguna recibió esta terapia durante el embarazo, debido a sus conocidos efectos secundarios sobre el feto, como oligohidramnios, por tanto, es probable que el retraso en la aplicación de la terapia anti-HER2 tenga efecto negativo en la sobrevida de las pacientes con cáncer de mama asociado al embarazo".

Un aspecto que llama la atención en esta investigación consiste en la elevada mediana de edad de las pacientes analizadas. Al cuestionarle si ese dato puede tener influencia en los resultados, la especialista afirmó que aun siendo la mediana de edad de 36 años (rango: 21 a 48 años), el pronóstico en términos de sobrevida está dado por la biología del tumor en mujeres jóvenes con cáncer de mama o es el resultado de la interacción de la biología tumoral con el medio hormonal observado durante el embarazo y el microambiente de la mama posparto involutiva.

"En nuestro análisis univariado y multivariado, la edad no tuvo un papel estadísticamente significativo para la sobrevida de nuestra cohorte".

Otra cuestión surgida ante las evidencias de esta investigación fue sobre el hecho de que el abordaje terapéutico aplicado a las pacientes gestantes o durante el posparto precoz sea similar al que se pauta en pacientes no gestantes, o si hay diferencias al respecto.

"Las indicaciones de tratamiento sistémico y quirúrgico en el embarazo son similares a aquellas que se establecen para pacientes con diagnóstico de cáncer de mama fuera de este periodo, es decir, se consideran los mismos factores de riesgo. Sin embargo, al proponer el tratamiento para la gestante se debe evaluar cuidadosamente la seguridad para el feto", destacó la experta.

Asimismo, la Dra. Muñoz puntualizó que el gran reto es no subtratar a la mujer embarazada con cáncer de mama y elegir el tratamiento que proteja la salud fetal, de acuerdo al trimestre gestacional, por lo que el manejo debe ser multidisciplinario en todo sentido. "El tratamiento sistémico con fármacos antineoplásicos en el primer trimestre de embarazo está contraindicado y esto incluye los agentes de quimioterapia, la terapia endocrina y la terapia anti-HER2. En caso de que el tratamiento sistémico sea prioritario por las características y factores de riesgo de la enfermedad, debe ser aplazado hasta el segundo trimestre".

"Las indicaciones en relación a la necesidad de adyuvancia o neoadyuvancia en el embarazo generalmente son las mismas del tratamiento del cáncer de mama. En cuanto al tratamiento quirúrgico, de estar indicado puede realizarse con seguridad en el primer trimestre", agregó.

Finalmente, la autora anunció la intención de dar continuidad a esta investigación: "Está planeado llevar a cabo un registro multiinstitucional prospectivo de los casos de cáncer de mama asociado al embarazo para validar nuestros resultados. Tenemos previsto realizar pruebas de secuenciación de nueva generación y daremos seguimiento a los productos que recibieran tratamiento sistémico".

Gestación, gen BRCA y sobrevida

Otra investigación se enfocó en determinar el efecto que tiene el hecho de ser portadora del gen BRCA en el caso de cáncer de mama asociado al embarazo.[2] El punto de partida de este estudio fue la constatación de que las pacientes con cáncer de mama asociado al embarazo presentan con más frecuencia mutaciones del gen BRCA, siendo el impacto de estas mutaciones tanto en las características clínicas como en términos de sobrevida, una cuestión aún por analizar más a fondo.

Para ello, expertos del Instituto Tecnológico de Monterrey y del Hospital Zambrano Hellion, de México, reclutaron a pacientes del programa Joven & Fuerte en el periodo comprendido entre agosto de 2014 y octubre de 2019, afectadas de cáncer de mama asociado al embarazo (definido como cáncer de mama diagnosticado en el embarazo o dentro de los 24 meses posteriores al parto) y agrupando a las participantes de acuerdo al estado de la mutación BRCA.

Dra. Dione Aguilar

La Dra. Dione Aguilar, especialista en genética del Centro de Cáncer de Mama del Hospital Zambrano Hellion, y autora principal de la investigación, manifestó a Medscape en español que la conclusión más relevante arrojada por el trabajo fue encontrar en esta población de mujeres jóvenes con cáncer de mama asociado al embarazo mayor tasa de portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 , en comparación con lo que se ha reportado previamente en la literatura médica.

"Adicionalmente, se observó que entre las mujeres jóvenes con cáncer de mama asociado al embarazo, aquellas sin mutaciones en BRCA1 o BRCA2 tuvieron mayor prevalencia de enfermedad metastásica al diagnóstico, y mayor tasa de recurrencia después de 30 meses de seguimiento. Sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la sobrevida global entre portadoras y no portadoras a los 30 meses de seguimiento", puntualizó.

Si en base a las evidencias de este estudio se observaron diferencias significativas entre las mutaciones BRCA1 y BRCA2, la Dra. Aguilar explicó que la proporción de portadoras de dichas mutaciones fue similar en la cohorte de mujeres jóvenes con cáncer de mama asociado al embarazo. "Debido al tamaño de la muestra, en este análisis no se llevó a cabo comparación directa entre portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2, por lo que con estos resultados no nos es posible establecer si existe o no alguna diferencia".

"No obstante, otro estudio que presentamos en la European Society for Medical Oncology 2020 fue acerca de la sobrevida en pacientes con cáncer de mama triple negativo y mutaciones en BRCA1 o BRCA2. En este trabajo se observó que las pacientes con mutaciones en BRCA1 tuvieron mayor sobrevida libre de progresión y mayor sobrevida global a los 30 meses de seguimiento, en comparación a  portadoras de mutaciones en BRCA2 y no portadoras. Por tanto, existe la posibilidad de que haya impacto diferencial en la sobrevida dependiendo de que se porte mutación en BRCA1 o BRCA2".

En cuanto a que estos resultados puedan a plantear hasta qué punto resulta útil determinar estas mutaciones en tales pacientes, la Dra. Aguilar señaló que lo ideal es que una mujer sana con sospecha de predisposición genética a cáncer de mama sea valorada por un especialista en genética entre los 20 y los 24 años, para iniciar oportunamente las estrategias de escrutinio de la mama y así lograr un diagnóstico adecuado.

"En el caso de las mujeres jóvenes con cáncer de mama asociado al embarazo, es importante poner especial atención a la posible presencia de mutaciones, ya que se ha demostrado que tienen mayor probabilidad de portar mutaciones en BRCA1 y BRCA2", destacó.

Mutaciones en tumores triple negativos

La Dra. Aguilar también comentó que el grupo de investigación al que pertenecen los autores tiene interés en dar continuidad a todos los aspectos relacionados con el cáncer de mama en mujeres jóvenes. "En nuestra población hay sobrerrepresentación de casos de cáncer de mama asociado a la gestación, por lo que seguiremos buscando dilucidar la interacción entre los genes BRCA1 y BRCA2 con los cambios propios del embarazo y su relación con el riesgo de desarrollar cáncer de mama".

En relación al estudio acerca de la sobrevida de las portadoras de la mutación BRCA con cáncer de mama triple negativo al que aludía la Dra. Aguilar, este consistió en una investigación realizada también por especialistas del Instituto Tecnológico de Monterrey y el Hospital Zambrano Hellión, con el objetivo de determinar el impacto de estas mutaciones en la sobrevida libre de progresión y en la sobrevida global, cuestiones que actualmente generan controversia.[3]

Como señaló la Dra. Aguilar, los resultados apuntan a mejor pronóstico en cuanto a la sobrevida en las pacientes con cáncer de mama triple negativo portadoras de la mutación BRCA1, aunque es necesario hacer seguimiento a más largo plazo para confirmar esta evidencia.

Dr. Henry Gómez

Por su parte, el Dr. Henry Gómez, director del Departamento de Oncología Médica del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas de Lima, Perú, y miembro del Comité Editorial de Medscape en español, en su comentario a los resultados de esta investigación afirmó que si bien no ve factible que la evidencia cambie el manejo de la pauta de tratamiento establecida, puede favorecer la introducción de algunos ajustes en el abordaje, "con el objetivo de solicitar más estudios genéticos en estas pacientes, tan frecuentes en Latinoamérica. Aun así, el reporte requiere más seguimiento".

Respecto a la prevalencia del cáncer de mama triple negativo en la población femenina de Latinoamérica y a las posibles diferencias significativas con los datos de otras latitudes, el Dr. Gómez destacó que esta prevalencia es de 20% a 24%, cifra superior a la de poblaciones anglosajonas (15%) y asiáticas (menos de 15%). Sin embargo, en el caso de las poblaciones de raíces africanas las cifras van de 30% a 40%.

"En cuanto a la prevalencia en Latinoamérica del BRCA1-BRCA2, no existen datos claros y tampoco se dispone de evidencia que indique un comportamiento biológico diferente en las mujeres latinas, debido principalmente a la falta de apoyo a la investigación contra el cáncer", destacó el experto, quien calificó el nivel investigador de este tipo de tumor en Latinoamérica como incipiente.

Los doctores Muñoz Montaño, Aguilar y Gómez han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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