Resultados negativos del primer ensayo clínico aleatorizado con plasma de convalecientes en COVID-19

Matías A. Loewy

2 de octubre de 2020

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BUENOS AIRES, ARG. La administración de plasma de convalecientes en pacientes con neumonía grave por COVID-19 no presentó beneficios clínicos a los 7, 14 y 30 días, en lo que se consideran los primeros resultados en el mundo de un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y con doble enmascaramiento que evalúa la eficacia y seguridad de esta intervención.

Dr. Ventura Simonovich

"Es el primer ensayo a nivel global que permite dar una respuesta que hoy no estaba dada. Era una pregunta muy importante dada la amplitud del uso de plasma de convalecientes sin tener un claro efecto demostrado", aseguró en rueda de prensa este viernes 2 de octubre el Dr. Ventura Simonovich, autor principal del estudio y jefe de la sección de Farmacología Clínica del Hospital Italiano de Buenos Aires, que coordinó el estudio realizado sobre 344 pacientes en 12 centros del país.

Los resultados completos del estudio PLASM-AR serán enviados a publicación a una revista científica internacional, aunque los investigadores no adelantaron cuál. Algunos expertos independientes contactados por Medscape en español declinaron hacer comentarios hasta no acceder a los detalles.

El ensayo "marca un hito en las estrategias terapéuticas para COVID-19, dado que, si bien se conocían datos de seguridad respecto del uso de plasma de convalecientes en esta enfermedad, no se disponía de datos fehacientes respecto de su eficacia", señaló un comunicado de prensa del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Dr. Pedro Politi

El Dr. Pedro Politi, exprofesor adjunto de farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires, quien no participó del estudio, señaló que el trabajo "ha clarificado un punto importante" y elogió la calidad de una investigación clínica que "no se armó para servir a las grandes compañías farmacéuticas, sino para un proyecto de prioridad sanitaria".

"Se trabajó con prolijidad: salvaguardas éticas, diseño doble ciego y control con placebo, en una colaboración multicéntrica con centros públicos y privados. Centros de primer nivel en el extranjero solo 'trataron' decenas de miles de pacientes sin haber hecho algo de esta jerarquía", dijo el Dr. Politi a Medscape en español.

Los nuevos datos también reabren la controversia sobre la utilización de enfoques terapéuticos de eficacia no probada en COVID-19 fuera del contexto de ensayos clínicos bien diseñados, ya sea en protocolos de uso compasivo o programas de acceso extendido, como el patrocinado por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos y liderado por la Mayo Clinic, en Rochester, que aplicó el tratamiento a más de 100.000 pacientes con COVID-19 en 2.700 centros de todo el país.[1]

Estudios observacionales basados en esos datos, sin controles o pacientes sin tratar como comparación, no sirven para probar beneficios y solo pueden ser, en el mejor de los casos, "generadores de hipótesis, que requieren estudios prospectivos y controlados con placebo para ser confirmados", escribió el Dr. Eric Topol, editor jefe de Medscape, es su carta pública al director de la FDA, el Dr. Stephen Hahn.

"Resultados muy contundentes"

Según explicó el Dr. Simonovich, los 344 participantes del estudio argentino (edad promedio: 62 años; hombres: 68,2%) fueron pacientes con neumonía por COVID-19 que tuvieran algún criterio de gravedad: un puntaje SOFA o SOFA modificado igual o mayor a 2 (marcador de mal pronóstico) o saturación de oxígeno inferior a 93%. Ninguno tenía que estar bajo asistencia respiratoria mecánica y todo debían estar alertas y orientados para poder consentir su participación en el protocolo. 

Los pacientes fueron aleatorizados con doble enmascaramiento en una proporción 2:1 para recibir plasma de convalecientes (n = 233) o solución fisiológica (n = 111). Todos tuvieron acceso a los fármacos que necesitaran y más de 90% recibió, entre otros tratamientos, dexametasona.

"Al día 7, 14 y 30, comparamos en ambos grupos resultados clínicos y el tiempo al evento, esto es, el tiempo que tardaba el paciente en ir a la casa o cambiar del piso (a la unidad de cuidados intensivos) o, si empeoraba, cuánto tardaba en salir de terapia. En ninguno de estos objetivos hubo diferencias, incluyendo la mortalidad, que fue de un 10% en ambos grupos. Por lo que el plasma de convalecientes es igual al placebo en esta población", informó el Dr. Simonovich.

Con respecto al perfil de seguridad, no hubo diferencias estadísticas en términos de efectos adversos comparadas con el placebo.

¿En alguno de los objetivos pudo haber alguna tendencia a la mejora (con el plasma) pero que no alcanzó significación estadística?, preguntó Medscape en español. "No hubo beneficio en ninguno de los dos grupos ni ninguna tendencia. Fueron resultados muy contundentes y muy sólidos en términos de lo que le pasa a los pacientes con los anticuerpos. Entendemos que la información es muy contundente", respondió el Dr. Simonovich.

Dr. Waldo Belloso

Otro de los líderes del equipo de investigación, el Dr. Waldo Belloso, especialista en farmacología clínica e infectología, coordinador del Área de Investigación Patrocinada del Hospital Italiano de Buenos Aires, rechazó que los resultados del estudio pudieran ser considerados decepcionantes. "Lo más decepcionante es no tener respuestas para una pregunta", subrayó.

Con cualquier intervención terapéutica, uno tiene el deseo de que tenga la eficacia que busca, especialmente cuando se necesitan buenas noticias, puntualizó el Dr. Belloso. "Ahí es donde más tenemos que tomarnos de la metodología adecuada para llevar la respuesta a la pregunta que hacemos. En ciencia, las respuestas a veces no van en consonancia con nuestros deseos", manifestó.

El Dr. Belloso añadió que la investigación no pretende entrar en disputa con las experiencias que pueden haber tenido pacientes que atribuyen su mejoría al plasma, aunque indica que probablemente se hubieran recuperado del mismo modo sin recibir esa transfusión.

¿Podría funcionar en etapas más tempranas?

De todos modos, el Dr. Belloso y otros médicos no descartan que el plasma pueda ser de utilidad en etapas más tempranas de COVID-19, como sugerían (pero sin poder probarlo) datos preliminares sobre 35.000 participantes del programa de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos.

En el estudio argentino, los participantes recibieron la administración de plasma con una mediana de 8 días después del inicio de los síntomas, cuando la reacción inflamatoria ya pudo haberse desencadenado y el bloqueo del virus es menos relevante desde el punto de vista clínico.

"¿Hay que seguir dando plasma a los pacientes con neumonía grave? Probablemente, no. ¿Hay que seguir dando en casos leves o moderados? No, porque tampoco hay evidencia. ¡No habría que haberlo dado a ningún paciente fuera de un ensayo clínico!”, dijo a Medscape en español el Dr. Pablo Corral, médico internista y profesor de Farmacología de la Universidad FASTA, en Mar del Plata, Argentina.

El Dr. Corral lamentó que el plasma se hubiera instaurado como un "estándar de tratamiento", cuando, en realidad, se trata de una terapia costosa, que no es para todo el mundo, que genera expectativas desmedidas y cuya eficacia no puede demostrarse mediante protocolos de uso compasivo. "Muchos dicen: 'Algo hay que hacer'. ¡Entonces hagamos ciencia! Aleatoricemos a los pacientes, como hizo este estudio", agregó. 

Otro estudio argentino con la misma calidad metodológica busca demostrar si la terapia con plasma reduce la progresión a enfermedad grave en personas mayores de 75 años o entre 65 y 74 años con al menos una comorbilidad, como diabetes u obesidad, con síntomas de menos de 48 horas de evolución, tal como describió Medscape en español a fines de julio.

Los primeros resultados de ese ensayo podrían anunciarse la semana próxima, anticipó a La Nación uno de los investigadores, Dr. Gonzalo Pérez Marc, del Hospital Militar Central de Buenos Aires.[2]

El estudio PLASM-AR fue financiado por cada una de las instituciones participantes y un subsidio del consejo de investigación del Hospital Italiano de Buenos Aires. La titulación del plasma se hizo con el test COVIDAR, desarrollado por el equipo que lidera la Dra. Andrea Gamarnik de la Fundación Instituto Leloir, en Buenos Aires. Los doctores Simonovich, Belloso, Politi y Corral han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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