Nuevo fármaco para cáncer de próstata: ipatasertib, un inhibidor de AKT

Neil Osterweil

Conflictos de interés

30 de septiembre de 2020

El inhibidor de cinasa en fase de investigación ipatasertib, que se dirige a una vía metabólica clave del cáncer, ha mostrado perspectivas favorables al utilizarse en combinación con abiraterona en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente a castración metastásico asintomático o levemente sintomático no tratado.[1]

Los nuevos resultados con la combinación se presentaron virtualmente durante el Congreso de la European Society of Medical Oncology (ESMO) de 2020.

La combinación es promisoria, pero todavía no está lista para el ámbito clínico, afirmó el comentarista invitado, Dr. Henrik Grönberg, del Karolinska Institute, en Estocolmo, Suecia.

Los nuevos resultados provienen del estudio de fase 3 IPATential 150, que solo cumplió uno de sus dos criterios principales de valoración, señalaron los investigadores.

La combinación de ipatasertib y abiraterona mejoró la sobrevida sin progresión radiológica de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a castración con pérdida de PTEN, según se evaluó mediante inmunohistoquímica, en comparación con abiraterona sola.

Sin embargo, el estudio no cumplió su otro criterio principal de valoración de sobrevida sin progresión radiológica en la población analizada por intención de tratar, que incluyó pacientes sin datos de pérdida de PTEN en la inmunohistoquímica, informó el Dr. Johann De Bono, Ph. D., del Institute of Cancer Research, en el the Royal Marsden Hospital, en Londres, Reino Unido.

"En este análisis primario, la combinación de ipatasertib más abiraterona como tratamiento de primera línea para el cáncer de próstata metastásico resistente a castración dio lugar a una sobrevida sin progresión radiológica superior de manera estadísticamente significativa, así como actividad antitumoral, en comparación con placebo más abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a castración en primera línea, con pérdida de PTEN", añadió.

La pérdida de PTEN ocurre en 40% - 50% de los casos de cáncer de próstata metastásico resistente a castración. La pérdida del gen da lugar a la activación de la vía P13K/AKT y conlleva peor pronóstico y reducción del beneficio del bloqueo de receptor de andrógeno.

Resulta interesante que entre los pacientes con pérdida de PTEN la evaluación de la sobrevida sin progresión radiológica utilizando secuenciación de nueva generación más que mediante inmunohistoquímica demostró separación más amplia de las curvas de sobrevida a favor de la combinación.

"Creo que son datos muy promisorios sobre la inhibición de AKT en cáncer de próstata, en particular en el grupo con pérdida de PTEN definida mediante secuenciación de nueva generación", comentó el Dr. Grönberg.

"Pero creo que es prematuro; se debe definir mejor el subgrupo que se beneficia de este tratamiento, y también necesitamos ver datos más maduros de este estudio muy importante", añadió.

Nueva estrategia; inhibidor de AKT

Ipatasertib es una pequeña molécula oral que se adhiere al bolsillo de unión a trifosfato de adenosina de las tres isoformas de AKT. El fármaco inhibe la actividad de serina-trionina cinasa de AKT y se ha demostrado que mejora los efectos antitumorales del bloqueo de receptor de andrógeno en modelos de cáncer de próstata, explicó el Dr. De Bono.

"Se ha demostrado intercomunicación recíproca entre la señalización de receptor de andrógeno y la señalización de PI3K/AKT, lo que permite la sobrevida de la célula de cáncer de próstata, mientras que el bloqueo doble tiene actividad antitumoral superior", destacó.

Detalles del estudio

Para el estudio IPATential 150, los investigadores incluyeron 1.101 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a castración asintomático o solo levemente sintomático que no se habían tratado de enfermedad avanzada. Los pacientes incluyeron 521 con pérdida de PTEN y 580 que no tenían datos de pérdida de PTEN.

Los pacientes fueron estratificados según pérdida de PTEN mediante inmunohistoquímica, tratamiento previo con taxano, progresión según solo antígeno prostático específico, presentación de metástasis hepáticas o pulmonares y región geográfica. Fueron aleatorizados para recibir abiraterona en dosis de 1.000 mg al día más ipatasertib en dosis de 400 mg al día (547) o placebo (554).

Tras una mediana de seguimiento de 19 meses, la sobrevida sin progresión radiológica mediana para los pacientes con pérdida de PTEN según inmunohistoquímica que recibieron tratamiento con la combinación fue de 18,5 meses, en comparación con 16,5 meses para los tratados solo con abiraterona.

La tasa libre de eventos a 1 año fue de 64,4% con la combinación, en comparación con 63,3% con abiraterona sola, lo que se tradujo en un hazard ratio (HR) estratificado para la progresión con ipatasertib más abiraterona de 0,77 (p = 0,0335).

En la población analizada por intención de tratar, la mediana de sobrevida sin progresión radiológica fue de 19,2 meses con ipatasertib/abiraterona frente a 16,6 meses con abiraterona/placebo. Las tasas respectivas libres de eventos a 1 año fueron de 65,3% y 63,0%, lo que se tradujo en un hazard ratio de 0,84 para la combinación. Sin embargo, el valor de p (0,0431) para este análisis no alcanzó el valor de p especificado de antemano para la significancia estadística, que fue de 0,01, lo que indica que no se cumplió este criterio principal de valoración concomitante.

Como se señaló, la sobrevida sin progresión radiológica en la población con pérdida de PTEN, según se define mediante secuenciación de nueva generación, fue un criterio de valoración secundario. Fue de 19,1 meses con la combinación frente a 14,2 meses con abiraterona/placebo, lo que se tradujo en un hazard ratio a favor de la combinación de 0,65 (p = 0,0206).

Mejores respuestas objetivas y en antígeno prostático específico

Las tasas de respuesta con la combinación fueron mucho más altas que con abiraterona sola.

En el análisis de pérdida de PTEN las tasas de respuesta objetiva, determinadas de acuerdo con los Criterios de Valoración de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1,1, fueron de 61% para los pacientes que recibieron ipatasertib más abiraterona frente a 39% para quienes recibieron solo abiraterona. Las tasas respectivas en la población analizada por intención de tratar fueron de 61% y 44%.

Las tasas de respuesta bioquímica de antígeno prostático específico en el grupo con pérdida de PTEN según inmunohistoquímica, fueron de 84% frente a 72%. En el grupo analizado por intención de tratar fueron de 81% frente a 76%.

El tiempo transcurrido hasta la progresión del antígeno prostático específico también fue mejor de manera estadísticamente significativa en el grupo con la combinación en los dos análisis. El hazard ratio fue de 0,69 (p = 0,0013) en la población con pérdida de PTEN, y de 0,73 (p < 0,0001) en la población analizada por intención de tratar.

No obstante, no hubo diferencias significativas según grupo de tratamiento o población en el tiempo transcurrido hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica.

Los datos de la sobrevida global no estaban maduros al momento del corte de los datos. En el análisis actual, no hubo diferencia en la sobrevida global entre los grupos de tratamiento, agregó el Dr. De Bono.

Toxicidades superiores con ipatasertib

Se notificaron efectos adversos de grado 3 o 4 en 70,1% de los pacientes tratados con ipatasertib/abiraterona frente a 39% para los tratados con abiraterona y placebo. Veinticuatro pacientes (4,4%) que se trataron con la combinación fallecieron durante el estudio, al igual que 20 pacientes (3,7%) que recibieron solo abiraterona.

Los efectos adversos que dieron lugar a la suspensión del tratamiento del estudio se presentaron en 21,1% de los pacientes del grupo asignado a la combinación, y en 5,1% de los pacientes del grupo asignado a placebo. Los efectos adversos que originaron reducciones de la dosis se presentaron en 39,9% y 6,2%, respectivamente.

Los efectos adversos con una diferencia de 2% o más entre los grupos de tratamiento (todos los cuales se presentaron con frecuencia más elevadas en pacientes tratados con la combinación) consistieron en exantema/exantema máculopapuloso, diarrea, hiperglucemia, elevación de las cifras de transaminasa hepática y deshidratación.

El Dr. De Bono señaló que se pueden evitar las suspensiones de fármacos mediante el empleo de loperamida profiláctica para la diarrea y antihistamínico para prevenir o mitigar los efectos adversos cutáneos.

¿Afectan los taxanos la inhibición de AKT?

En su comentario, el Dr. Grönberg puntualizó que solo cerca de 18% de los pacientes de cada grupo había recibido tratamiento previo con taxanos, porcentaje más bajo que el que suele verse en la práctica.

"Una observación interesante: cuando analizamos el tratamiento previo a base de taxano, en los expuestos a taxanos con anterioridad no hubo efectos sobre la sobrevida sin progresión, en comparación con los que no estuvieron expuestos al tratamiento a base de taxanos", puntualizó.

Este hallazgo plantea la posibilidad de que el tratamiento previo con taxanos puede hacer que los pacientes sean menos sensibles a los inhibidores de AKT, lo cual debe explorarse con más detalle, añadió.

También hizo alusión al análisis de la sobrevida sin progresión radiológica mediante secuenciación de nueva generación, el cual se llevó a cabo en solo 205 de 1.101 pacientes.

"Desde mi punto de vista, es muy probable que la secuenciación de nueva generación sea una mejor forma de definir la pérdida de PTEN, y exhorto a los autores y a la compañía a tratar de recolectar datos de secuenciación de nueva generación para los otros 900 pacientes con el fin de realizar este análisis", concluyó el Dr. Grönberg.

El estudio fue financiado por F. Hoffmann-La Roche. El Dr. De Bono declaró honorarios por formar parte de juntas de asesores o por conferencias y becas para investigación de parte de Hoffmann-La Roche y otros. El Dr. Grönberg declaró recibir honorarios de Astellas Pharma, Janssen Oncology y Bayer HealthCare.

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Comentario

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