"Cambio de paradigma" en los cánceres de la unión gástrica con nivolumab

Liam Davenport

Conflictos de interés

30 de septiembre de 2020

Pacientes con cáncer gástrico o cáncer de la unión gastroesofágica podrían tener mejora significativa de la sobrevida libre de progresión, y tal vez también de la sobrevida global, con nivolumab en contextos de primera línea y tratamiento prequirúrgico, señalan datos de tres estudios de fase 3.[1]

Sin embargo, los resultados contrastantes entre los estudios y las interrogantes sobre el efecto del fármaco en todo tipo de pacientes dejan sin responder todavía algunas preguntas, a pesar de los hallazgos "modificadores de la práctica", comentaron expertos sobre los nuevos datos.

La investigación fue presentada virtualmente el 21 de septiembre en el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) de 2020.

El cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica han sido campos de interés para la inmunoterapia en años recientes, ya que la quimioterapia estándar en primera línea conlleva sobrevida global deficiente a una mediana de menos de 1 año.

Estudios previos más pequeños han indicado que nivolumab tiene actividad promisoria en el contexto de primera línea al mejorar la sobrevida en particular en individuos con puntuación positiva combinada (CPS) para la expresión de ligando-1 de muerte celular programada (PD-L1) de ≥ 5.

Los nuevos resultados provienen del estudio de fase 3 más grande de su clase hasta el momento, CheckMate 649, que incluyó 1.581 pacientes previamente no tratados, con cáncer gástrico negativo para HER2 no resecable, cáncer de la unión gastroesofágica, o adenocarcinoma esofágico.

Sesenta por ciento de estos pacientes tenía puntuación positiva combinada de ligando-1 de muerte celular programada ≥ 5.

Los participantes fueron aleatorizados a uno de tres grupos de tratamiento:

  • Nivolumab más ipilimumab.

  • Nivolumab más quimioterapia a base de oxaliplatino.

  • Quimioterapia sola.

Tras un seguimiento mínimo de 12 meses los resultados demostraron que nivolumab más quimioterapia se asociaba con sobrevida global significativamente mejor que la quimioterapia sola, informó el Dr. Markus Moehler, Ph. D., de la Johannes-Gutenberg University Clinic, en Maguncia, Alemania.

En pacientes con puntuación positiva combinada de ligando-1 de muerte celular programada ≥ 5, la mediana de sobrevida global fue de 14,4 meses frente a 11,1 meses para la quimioterapia sola (hazard ratio: 0,71; p < 0,0001).

Las cifras fueron similares para pacientes con puntuación positiva combinada de ligando-1 de muerte celular programada ≥ 1, a 14 meses, y 11,3 meses (HR: 0,77; p = 0,0001), y también para toda la población del estudio (13,8 meses frente a 11,6 meses; HR: 0,80; p = 0,0002).

Sin embargo, la sobrevida libre de progresión mejoró significativamente tras la combinación de quimioterapia con nivolumab solo en pacientes con una puntuación positiva combinada de ligando-1 de muerte celular programada ≥ 5, a una mediana de 7,7 meses frente a 6,0 meses (HR: 0,68; p < 0,0001).

La proporción de pacientes con efectos adversos relacionados con el tratamiento que condujeron a la suspensión de la medicación fue de 36% con nivolumab más quimioterapia, y 24% para la quimioterapia sola.

En la rueda de prensa, el Dr. Moehler señaló que los beneficios observados con nivolumab más quimioterapia "son clínicamente muy significativos y la combinación representa un nuevo potencial tratamiento estándar de primera línea para estos pacientes".

Estos resultados "modifican la práctica y son claramente significativos", comentó el Dr. Salah Eddin Al-Batran, del Krankenhaus Nordwest-University Cancer Center, en Fráncfort, Alemania, quien no intervino en el estudio.

"Sin embargo, como médico, al tratar a un paciente individual, para mí es importante saber la eficacia en los pacientes con puntuación positiva combinada de 1 a 4 o de 0", señaló.

"Debemos estar seguros de no inflar los resultados para todo tipo de pacientes basándonos precisamente en el grupo que tienen alta expresión y que responde muy bien al tratamiento", indicó, añadiendo que otros factores a considerar serán la inestabilidad de microsatélites y la carga mutacional del tumor. "Creo que estas interrogantes deben abordarse para darnos una imagen clara de cómo tratar al paciente que atendemos directamente".

Es sorprendente que los resultados de ATTRACTION-4, estudio de fase 3 muy similar llevado a cabo en Japón, Corea y Taiwán, no siguieran el mismo patrón.

Este estudio incluyó 724 pacientes previamente no tratados con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica negativo para HER2 que se aleatorizaron para recibir nivolumab más quimioterapia, o quimioterapia sola.

El autor principal, Dr. Narikazu Boku, Ph. D., del National Cancer Center Hospital, en Tokio, Japón, dijo que, después de una mediana de seguimiento de 11,6 meses, el tratamiento combinado conllevó mejora significativa de la sobrevida libre de progresión, a una mediana de 10,5 meses frente a 8,3 meses con la quimioterapia sola (HR: 0,68; p = 0,0007).

En contraste, no hubo diferencias significativas en la sobrevida global entre los grupos asignados a nivolumab y placebo, a una mediana de 17,5 meses, y 17,2 meses, respectivamente (HR: 0,90; p = 0,257).

La comentarista invitada, Dra. Elizabeth Smyth, del Addenbrooke's Hospital, en Cambridge, Reino Unido, señaló que la falta de beneficio en la sobrevida global que se observó en el ATTRACTION-4 podría ser el resultado de diversos factores, por ejemplo, que la expresión de ligando-1 de muerte celular programada se evaluó únicamente en células tumorales y que no hubo criterios de valoración claves basados en la expresión de ligando-1 de muerte celular programada.

Además, el tratamiento después del estudio podría haber afectado los resultados globales, pues los pacientes asiáticos por lo general reciben más tratamientos subsiguientes que los de otras partes.

La Dra. Smyth también comentó que tanto CheckMate 649 como el ATTRACTION-4 representan un "cambio de paradigma" en el tratamiento del adenocarcinoma gastroesofágico en primera línea.

Nivolumab en el contexto adyuvante

Los resultados de un tercer estudio presentados en el congreso indican que nivolumab es útil en el contexto adyuvante (posquirúrgico), después de la quimiorradioterapia prequirúrgica en pacientes con cáncer esofágico o de la unión gastroesofágica resecado.

Este fue el estudio CheckMate 577, en el que se comparó nivolumab posquirúrgico con placebo en 794 pacientes de todo el mundo.

Nivolumab incrementó significativamente la mediana de sobrevida libre de progresión a 22,4 meses frente a 11,0 meses con placebo (HR: 0,69; p = 0,0003).

Los efectos adversos relacionados con el tratamiento que dieron lugar a la suspensión se notificaron en 9% de los pacientes asignados a nivolumab frente a 3% de los asignados a placebo, informó el Dr. Ronan J. Kelly, jefe de oncología en Baylor Scott & White Health, en Dallas, Estados Unidos.

Es interesante que el estado de salud notificado por los pacientes en la escala visual analógica EQ-5D-3L y el índice de utilidad fueron similares en los pacientes tratados con nivolumab o con placebo, y ambos grupos presentaron mejoras clínicamente significativas.

El Dr. Kelly destacó que este es "el primer tratamiento posquirúrgico que proporciona mejoras significativas de manera estadística y clínica " en pacientes con cáncer esofágico o cáncer de la unión gastroesofágica después de la quimiorradioterapia prequirúrgica.

En consecuencia, los resultados "representan el primer avance en años para este grupo de pacientes, que potencialmente establece nivolumab posquirúrgico como nuevo tratamiento estándar".

Sin embargo, el comentarista invitado planteó varios problemas relacionados con el diseño del estudio. La quimiorradioterapia preoperatoria "no se acepta en general" como el tratamiento estándar en este contexto; la sobrevida libre de progresión en la actualidad no está validada como criterio principal de valoración en cánceres gastroesofágicos, y la mediana de seguimiento fue breve, comentó el Dr. Andrés Cervantes, Ph. D., de la Universidad de Valencia, en España, y presidente electo de la European Society for Medical Oncology.

Además, no hubo diferenciación entre las características histopatológicas de células epidermoides esofágicas y adenocarcinoma.

No obstante, CheckMate 577 es el primer estudio positivo en el contexto posquirúrgico para los inhibidores de puntos de control inmunitario en tumores digestivos, y crucialmente, los resultados "son independientes de la expresión de ligando-1 de muerte celular programada", finalizó el Dr. Cervantes.

CheckMate 649 fue financiado por Bristol-Myers Squibb. ATTRACTION-4 fue financiado por Ono Pharmaceutical Co, Ltd y Bristol-Myers Squibb. CheckMate 577 fue financiado por Bristol-Myers Squibb. Muchos de los expositores refieren relaciones con compañías farmacéuticas; véase detalles en los resúmenes.

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