Lenvatinib en combinación ofrece esperanzas tras inmunoterapia en melanoma

Liam Davenport

Conflictos de interés

29 de septiembre de 2020

Pacientes que padecen melanoma avanzado con progresión tras la inmunoterapia con inhibidor del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) podrían prolongar sustancialmente su sobrevida global con una combinación del inhibidor de la tirosina cinasa lenvatinib (Lenvima) y pembrolizumab (Keytruda), señala estudio abierto de un solo grupo.[1]

La investigación fue presentada virtualmente el 19 de septiembre en el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) de 2020.

En el estudio LEAP-004, más de 100 pacientes con melanoma en etapa 3 o 4 que habían tenido progresión después de la inmunoterapia recibieron lenvatinib más pembrolizumab, lo que produjo una mediana de sobrevida libre de progresión de más de 4 meses, y una mediana de sobrevida global de más de 1 año. La mediana de seguimiento fue de 12 meses.

Al presentar los hallazgos, la Dra. Ana María Arance Fernández, Ph. D., del Hospital Clínic de Barcelona, en España, indicó que lenvatinib más pembrolizumab tiene actividad antitumoral "promisoria" en pacientes que padecen melanoma avanzado con progresión confirmada tras recibir un inhibidor de proteína de muerte celular programada 1 solo o en combinación. "Estos resultados son alentadores, dada la definición estricta de progresión con tratamiento anti-proteína de muerte celular programada 1 previo y el reclutamiento de pacientes con alto riesgo".

La Dra. Arance Fernández añadió: "Estos datos respaldan lenvatinib más prembrolizumab como esquema de tratamiento potencial para esta población con gran necesidad médica insatisfecha".

El Dr. Bartosz Chmielowski, Ph. D., del Jonsson Comprehensive Cancer Center en la University of California, en Los Ángeles, Estados Unidos, quien no intervino en el estudio, comentó los hallazgos.

Resaltó que los pacientes no fueron aleatorizados en LEAP-004, y todos ellos recibieron el mismo tratamiento. No obstante, la tasa de respuesta fue "muy impresionante para esta población de pacientes".

También hizo una comparación con datos previos de un estudio de nivolumab solo o en combinación con ipilimumab en una población similar, señalando que la sobrevida global fue inferior a la mitad de la que se observó en el presente estudio, "lo cual hace que estos resultados sean aún más importantes".[2]

"Nos dice que esta combinación podría ser una opción ante la progresión de la enfermedad en los pacientes que reciben anti-proteína de muerte celular programada 1", señaló el Dr. Chmielowski.

La Dra. Arance Fernández puntualizó que pacientes con melanoma avanzado que presentan progresión tras el tratamiento estándar con anti-proteína de muerte celular programada 1 o un inhibidor de proteína asociada a linfocito T citotóxico-4 más anti-proteína de muerte celular programada 1 "tienen muy escasas opciones terapéuticas disponibles y no hay un esquema de tratamiento aprobado para esta indicación".

Tasa de respuesta, sobrevida libre de progresión y sobrevida global

Estudios previos han indicado que añadir un fármaco anti-proteína de muerte celular programada 1 a lenvatinib logra actividad antitumoral superior al tratamiento solo, con resultados promisorios, según datos de estudios de fase 1/2b en el melanoma metastásico previamente tratado.

Por consiguiente, en LEAP-004 se incluyeron pacientes con melanoma en etapa 3 o 4 no resecable, que tuvieron progresión de la enfermedad a las 12 semanas de su última dosis de tratamiento con anti-ligando-1 de muerte celular programada solo, o con un inhibidor de la proteína asociada a linfocito T citotóxico-4. No hubo límite para el número de tratamientos previos.

Los pacientes recibieron pembrolizumab en dosis de 200 mg vía intravenosa hasta alcanzar 35 ciclos más lenvatinib en dosis de 20 mg diarios hasta la progresión, la toxicidad inaceptable o la decisión del paciente o del médico.

Se obtuvieron estudios por imágenes al inicio y cada 9 semanas hasta la semana 54, luego cada 12 semanas hasta la semana 102, y después cada 24 semanas.

De febrero a septiembre de 2019 se reclutó a 103 pacientes, los cuales recibieron al menos una dosis de lenvatinib más pembrolizumab. La mediana de edad de los pacientes era de 63 años, y 53,4% era de género masculino.

La Dra. Arance Fernández puntualizó que esta fue una población de alto riesgo; 20,4% tenía cifra de lactato deshidrogenasa de 2 tantos el límite superior de lo normal y 14,6% metástasis cerebrales, mientras que la mediana de la suma de lesiones establecidas como objetivo fue de 100 mm.

Se identificó una mutación BRAFv600 en 36,9% de los pacientes, y 64,1% tuvo positividad para ligando-1 de muerte celular programada.

Casi un tercio (28,2%) había recibido una combinación de anti-proteína asociada a linfocito T citotóxico-4 más anti-ligando-1 de muerte celular programada, y 19,5% de los pacientes había recibido 4 o más líneas de tratamiento.

La tasa de respuesta global a lenvatinib más pembrolizumab fue de 21,4%; 1,9% presentó respuesta completa, y 19,4% respuesta parcial. Esto se observó en todos los subgrupos, incluidos los de edad y etapa de la enfermedad.

La Dra. Arance Fernández destacó que la tasa de respuesta global fue incluso más elevada (31%) en pacientes que previamente se habían tratado con una combinación de anti-proteína asociada a linfocito T citotóxico-4 más anti-ligando-1 de muerte celular programada.

Sin embargo, el Dr. Chmielowski advirtió que "debemos interpretar este resultado con cautela, ya que solo 29 pacientes estaban en esta subpoblación".

La duración mediana de la respuesta en la población de estudio, confirmada tras la revisión por un comité independiente con enmascaramiento, fue de 6,3 meses; 72,6% todavía presentaba respuesta a los 6 meses.

La mediana de sobrevida libre de progresión fue de 4,2 meses con el tratamiento combinado, y 41,7% de los pacientes estaba libre de progresión a los 6 meses, mientras que 26,2% a los 9 meses.

La mediana de sobrevida global fue de 13,9 meses; 77,3% de los pacientes continuaba con vida a los 6 meses, y 65,4% vivía a los 9 meses.

Aunque 96,1% de los pacientes tuvo por lo menos un efecto adverso relacionado con el tratamiento de cualquier grado; 44,7% presentó efectos adversos de grado 3 o más, y solo en 7,8% de los casos esto condujo a la suspensión del tratamiento.

Los efectos adversos más frecuentes fueron hipertensión (56,3%), diarrea (35,9%), náusea (34%) e hipotiroidismo (33%), aunque en la vasta mayoría de los casos estos fueron de grados 1 o 2.

LEAP presenta desafíos

Al Dr. Chmielowski, de la University of California en Los Ángeles, le gustaría ver que el tratamiento en este contexto se individualizara de alguna manera.

"También será importante encontrar una inmunoterapia personalizada, de modo que con base en el mecanismo de resistencia en las poblaciones de pacientes pudiéramos seleccionar los tratamientos subsiguientes", comentó.

La Dra. Arance Fernández explicó que lenvatinib inhibe múltiples tirosina cinasas que intervienen en la angiogénesis, la proliferación celular y la modulación inmunitaria, y ha demostrado actividad inmunomoduladora en el microentorno del tumor. Sin embargo, "dado que la resistencia a la inmunoterapia es multifactorial, es posible que un tratamiento combinado sea más eficaz en estos pacientes", concluyó.

El estudio fue financiado por Merck. La Dra. Arance Fernández tiene vínculos económicos con Merck y múltiples compañías farmacéuticas. El Dr. Chmielowski tiene relaciones económicas con Merck Serono y múltiples compañías farmacéuticas.

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