Sotorasib es un "triunfo del descubrimiento de un fármaco" en cáncer

Neil Osterweil

Conflictos de interés

24 de septiembre de 2020

KRAS, uno de los oncogenes que con más frecuencia experimenta mutación en cáncer humano, por mucho tiempo se ha considerado intratable desde el punto de vista farmacológico, pero resultados iniciales de un estudio clínico del inhibidor de KRAS en fase experimental sotorasib (Amgen) indican que por lo menos una mutación en KRAS común en el cáncer de pulmón de células no pequeñas es susceptible de tratamiento.[1]

En el estudio CodeBreaK 100 de fase 1, sotorasib, un inhibidor de la mutación p.G12C de KRAS primero en su clase, en fase de investigación, demostró actividad alentadora contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado y otros tumores sólidos.

De 59 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, 19 (32,2%) tuvieron una respuesta objetiva confirmada a la monoterapia con sotorasib y 52 (88,1%) lograron el control de la enfermedad, según informó el Dr. David S. Hong del University of Texas MD Anderson Cancer Center en Houston, Estados Unidos.

"Sotorasib también demostró un control perdurable de la enfermedad en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados previamente de manera intensiva", agregó el Dr. Hong.

Presentó los resultados del criterio secundario de valoración de eficacia del estudio en una presentación virtual durante el Congreso de la European Society of Medical Oncology (ESMO) de 2020.

El estudio también fue publicado simultáneamente en la versión digital de The New England Journal of Medicine.

El estudio cumplió su criterio principal de valoración de seguridad para sotorasib, sin toxicidad limitante de la dosis o efectos adversos mortales relacionados con el tratamiento, y los efectos adversos de grado 3 o más que surgieron durante el tratamiento se presentaron en menos de 20% de los pacientes.

"La tolerabilidad es más favorable que la de otros fármacos de acción molecular específica y creo que el motivo por el cual se tiene un compuesto muy seguro aquí es que sotorasib es muy específico en su unión a KRAS G12C y esta oncoproteína solo está presente en el tumor", dijo a Medscape Noticias Médicas el coinvestigador Dr. Marwan G. Fakih, un oncólogo médico en el City of Hope Comprehensive Cancer Center en Duarte, California. El Dr. Fakih fue el coautor principal del estudio publicado en NEJM.

Un verdadero "triunfo"

Sotorasib es un "triunfo del descubrimiento de un fármaco", comentó el Dr. Colin Lindsay, de la University of Manchester, en Reino Unido, el comentarista invitado.

"Sabemos que KRAS durante muchos años, más de tres décadas, ha sido muy difícil de abordar específicamente", dijo.

"El desarrollo temprano de fármacos dirigidos a KRAS G12C apenas es el principio, lo que brinda esperanza sobre la capacidad para abordar específicamente no solo otras mutaciones de KRAS sino también otros objetivos que antes se consideraban no tratables con fármacos que pueden estar al alcance", comentan la Dra. Patricia M. LoRusso, D. O., del Yale Cancer Center en New Haven, y Judith S. Sebolt‑Leopold, Ph. D., del University of Michigan Rogel Cancer Center en Ann Arbor, Estados Unidos, en un editorial adjunto.[2]

La mutación p.G12C de KRAS, que significa homólogo del oncogén vírico del sarcoma de rata de Kristen, es una sustitución de glicina a cisteína que da lugar a que el oncogén ponga en marcha su forma activa. Se ha identificado la mutación en casi 13% de los tumores de cáncer de pulmón de células no pequeñas, en 1% a 7% de los canceres colorrectales y en otros tumores sólidos.

Sin embargo la mutación se ha considerado muy difícil de abordar debido a la fuerte afinidad de fijación que tiene KRAS por el trifosfato de guanosina (GTP), un elemento fundamental de la síntesis de ARN, y por la falta de sitios de unión del fármaco accesibles.

Sotorasib es un inhibidor de molécula pequeña, específico e irreversible de KRAS que interactúa con un "compartimento" en la superficie del gen que está presente únicamente en una configuración inactiva de KRAS. El fármaco inhibe la señalización oncogénica y la tumorogénesis y al prevenir los ciclos del oncogén hacia su forma activa, explicó el Dr. Fakih.

Diseño del estudio

Los investigadores del CodeBreak 100 reclutaron a pacientes con 13 diferentes tipos de tumor sólido localmente avanzado o metastásico, todos portadores de la mutación p.G12C de KRAS.

El estudio comenzó con una fase de aumento de la dosis, en el que a 2-4 pacientes por cohorte se les asignó para que recibieran sotorasib oral diario en dosis de 180, 360, 720 o 960 mg. La dosis de 960 mg se seleccionó para las cohortes de expansión y para los estudios de fase 2 planeados, con base en el perfil de tolerabilidad y la falta de efectos tóxicos limitantes de la dosis.

El Dr. Hong y sus colaboradores informaron los resultados para 129 pacientes tratados en las cohortes con incremento gradual de la dosis y de expansión, lo que incluyó 59 con cáncer de pulmón de células no pequeñas, 42 con cáncer colorrectal y 28 con otros tipos de tumores, pero enfocados principalmente en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Tras una mediana de seguimiento de 11,7 meses, se habían tratado 59 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, 3 con la dosis de 180 mg, 16 con 360 mg, 6 con 720 mg y 34 con 960 mg. En fecha del corte de los datos en junio de este año, 14 pacientes todavía estaban recibiendo tratamiento y 45 lo habían suspendido, sea por progresión de la enfermedad (35 pacientes), muerte (5), petición del paciente (4) o eventos adversos (1).

Según se señaló, no hubo toxicidad limitante de la dosis ni se notificaron muertes relacionadas con el tratamiento.

Se notificaron efectos adversos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento en 18,6% de los pacientes. El único efecto de grado 4 relacionado con el tratamiento fue la elevación de la alanina aminotransferasa (ALT) en un paciente (1,7%). Los efectos adversos de grado 3 consistieron en elevación de las transaminasas hepáticas en 9 pacientes, incremento de la fosfatasa alcalina en 2, anemia en 1 e incremento de los valores de gamma-glutamil transferasa, linfocitopenia, hepatitis e hiponatremia en 1 paciente cada uno.

El Dr. Fakih dijo a Medscape Noticias Médicas que dado el alto grado de especificidad de sotorasib, no está claro qué pudiera estar causando los efectos adversos observados.

Respuestas con todas las dosis

La tasa de respuesta parcial confirmada fue de 32,2% para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con cualquiera de las dosis, y 35,3% para los pacientes que recibieron la dosis de 960 mg.

Entre todos los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, y todos los tratados con la dosis de 960 mg más alto, la tasa de enfermedad estable fue de 55,9%. Las tasas de control de la enfermedad respectivas fueron 88,1% y 91,2%.

Las reducciones del tumor se presentaron con todos los niveles de dosis en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. La mediana de sobrevida libre de progresión fue 6,3 meses.

El Dr. Hong informó de los resultados para un paciente, un hombre de 59 años con la mutación que había presentado progresión de la enfermedad con cinco tratamientos previos que incluyeron fármacos de acción molecular específica, quimioterapia y un inhibidor de puntos de control inmunitario y que fue operado con bisturí gamma por lesiones cerebrales.

Este paciente tuvo una respuesta completa en las lesiones establecidas como objetivo y una respuesta parcial en general, que incluyó disminución de las metástasis en el sistema nervioso central; recientemente había tenido progresión de las lesiones no establecidas como objetivo, después de 1,5 años de transcurrida la respuesta, puntualizó el Dr. Hong.

La mediana de duración de la respuesta fue 10,9 meses para los pacientes con respuestas parciales, y 4 meses para aquellos con enfermedad estable.

El Dr. Hong señaló que la respuesta a sotorasib se observó en una gama de perfiles de mutación conjunta, que incluyeron 4 pacientes con cuatro mutaciones además de la p.G12C de KRAS.

Otros tumores, posibles combinaciones

De 42 pacientes con canceres colorrectales portadores de la mutación p.G12C de KRAS, 3 (7,1%) tuvieron una respuesta parcial. También se observaron respuestas parciales en cuatro pacientes con melanoma, tumor apendicular, endometrial y pancreático, respectivamente.

"En general, los resultados de este estudio son muy alentadores, pues muestran el primer paso en 'tratar lo intratable con fármacos'", comentan en su editorial las doctoras LoRusso y Sebolt-Leopold.

Señalaron que el tratamiento con sotorasib puede mejorarse si se combinara con otros fármacos que pudieran dirigirse a la resistencia a la inhibición de KRAS.

"Un estudio reciente demostró que las células de cáncer colorrectal con la mutación G12C de KRAS tienen mayor actividad del receptor de factor de crecimiento epidérmico basal (EGFR) que las células de cáncer de pulmón de células no pequeñas, lo que conduce a un rebote rápido de la señalización de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP) y la resistencia a la inhibición de G12C de KRAS", comentan los editorialistas. "Esta observación es compatible con la actividad clínica más débil de sotorasib que se observa en pacientes con cáncer colorrectal, un problema que puede abordarse combinándolo con un inhibidor de EGFR (por ejemplo, cetuximab), como se ve en el periodo presintomático".

"En mi opinión este fármaco se está posicionando en la enfermedad refractaria, pero esperamos verlo utilizado también en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, y esperamos mejorar su eficacia en el cáncer colorrectal", dijo a Medscape Noticias Médicas el Dr. Fakih, autor del estudio.

El estudio fue financiado por Amgen y por becas de National Institutes of Health. El Dr. Hong declaró recibir financiación para la investigación con becas y fungir como asesor y consultor en Amgen y otras compañías más. El Dr. Fakih declaró un compromiso para conferencias con Amgen y consultoría y apoyos económicos de otras empresas. El Dr. Lindsay declaró consultorías para Amgen y financiación de investigación institucional de la compañía y otras. La Dra. LoRusso declaró recibir honorarios de múltiples compañías, que no incluyen Amgen. La Dra. Sebolt-Leopold ha declarado no tener ningún conflicto de intereses económico pertinente.

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