La combinación nivolumab-cabozantinib avanza en las líneas de tratamiento del carcinoma de células renales metastásico avanzado

Neil Osterweil

Conflictos de interés

22 de septiembre de 2020

Los últimos resultados de Checkmate 9ER promueven a la combinación nivolumab y cabozantinib a primera línea en el manejo del
carcinoma de células renales avanzado.[1] La combinación duplicó las tasas de respuesta global y la sobrevida libre de progresión, y mejoró significativamente la sobrevida global, en comparación con sunitinib, informaron los investigadores del ensayo.

La mediana de sobrevida libre de progresión entre los pacientes con carcinoma de células renales avanzado (criterio de valoración principal del ensayo) fue de 16,6 meses con nivolumab más cabozantinib, en comparación con 8,3 meses con sunitinib, lo que se traduce en un hazard ratio (HR) de 0,51 para la combinación (p < 0,0001). La mediana de seguimiento fue de 18,1 meses.

La mediana de sobrevida global no se había alcanzado en ninguno de los brazos al momento del corte de los datos, pero las curvas de sobrevida en el momento del análisis favorecían claramente a nivolumab-cabozantinib, con un hazard ratio de muerte de 0,060 (p = 0,0010), señaló el Dr. Tony K. Choueri, del Dana-Farber Cancer Institute, en Boston, Estados Unidos.

"Con la expansión de las opciones para nuestros pacientes con carcinoma de células renales avanzado, la eficacia general, la seguridad y el beneficio en la calidad de vida, así como las características individuales del paciente, son consideraciones muy importantes cuando se selecciona el tratamiento adecuado", manifestó en una conferencia de prensa previa a su presentación virtual de los datos en el simposio presidencial del Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) de 2020.

Aunque la terapia de combinación nivolumab-cabozantinib parece ser buena, llega tarde al juego, destacó el comentarista invitado para esta sesión, Dr. Dominik Berthold, del Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, en Lausana, Suiza.

Ante la pregunta sobre cuál es el único inconveniente del ensayo, el Dr. Berthold respondió: "Probablemente sea el hecho de que no es el primero en su clase en esta situación".

El Dr. Berthold señaló que la combinación de nivolumab-cabozantinib, si se aprueba para la primera línea, se unirá a la combinación del inhibidor de la tirosina quinasa axitinib más pembrolizumab que, como se informó anteriormente, se asoció con reducción de casi 50% en el riesgo de muerte en el ensayo KEYNOTE-426. Esta combinación fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos como primera línea en abril de 2019.

Como se muestra en el estudio CheckMate-214, la combinación del inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), nivolumab con el inhibidor de proteína T-linfocito-asociada citotóxica-4 (CTLA-4), ipilimumab, se asoció con tasas de respuesta objetiva y tasas de sobrevida global significativamente más altas en comparación con sunitinib. Esta combinación fue aprobada por la FDA en abril de 2018 como terapia de primera línea para pacientes con carcinoma de células renales avanzado de riesgo intermedio o bajo.

Detalles de CheckMate 9ER

Un total de 651 pacientes con carcinoma de células renales avanzado o metastásico, vírgenes a tratamiento con un componente de células claras en todos los grupos de riesgo del International Metastatic RCC Database Consortium fue inscrito y asignado al azar para recibir 240 mg de nivolumab intravenoso cada 2 semanas más 40 mg de cabozantinib oral al día, o 50 mg de sunitinib oral al día en ciclos de 4 semanas de tratamiento y 2 semanas sin tratamiento. Los pacientes fueron tratados hasta que la enfermedad progresó o se produjeron toxicidades inaceptables.

El criterio de valoración principal (sobrevida libre de progresión) y el criterio de valoración secundario (sobrevida global) favorecieron la combinación, al igual que la tasa de respuesta objetiva, que fue de 55,7% con nivolumab-cabozantinib frente a 27,1% con sunitinib (p < 0,0001). Se observaron respuestas completas en 8% de los pacientes que recibieron la combinación frente a 4,6% de quienes recibieron sunitinib. Se observaron respuestas parciales en 47,7% y 22,6%, respectivamente.

En general los pacientes toleraron la combinación. La incidencia de los eventos adversos más frecuentemente graves del tratamiento y otros eventos adversos de cualquier grado fue similar a la observada con sunitinib, destacó el Dr. Choueri.

Las tasas de eventos asociados al tratamiento que llevaron a la interrupción fueron de 3,1% entre los pacientes que recibieron la combinación, de 5,6% entre los que recibieron solo el componente nivolumab, de 6,6% entre los que recibieron solo cabozantinib y de 8,8% entre quienes recibieron sunitinib. Sin embargo, más de 50% de los pacientes del grupo de combinación requirió reducción de la dosis de nivolumab-cabozantinib debido a los eventos adversos.

"En general parece que la combinación tiene un perfil de seguridad manejable en pacientes con carcinoma de células renales avanzado", señaló el Dr. Choueri.

La calidad de vida informada por el paciente, medida por la puntuación total del National Comprehensive Cancer Network/Functional Assessment of Cancer Therapy–Kidney Symptom Index 19, fue un criterio de valoración exploratorio. Se mantuvo con el tiempo con la combinación, pero se deterioró con sunitinib, con diferencias estadísticamente significativas entre los brazos del estudio en la mayoría de los puntos de tiempo hasta las 91 semanas, informó.

Tomando decisiones

El comentarista de la rueda de prensa, Dr. Berthold, reconoció el beneficio para médicos y pacientes de tener un tratamiento adicional.

"Lo que aún necesitamos saber es si hay poblaciones de pacientes que puedan beneficiarse más de esta combinación, en comparación con otras. Por ejemplo, cabozantinib es una tirosina quinasa bastante singular que puede actuar mejor en las metástasis óseas, así que considero que hay cosas que debemos aprender cuando se obtengan más datos y con seguimientos más prolongados", señaló.

El Dr. Camillo Porta, de la Università degli studi di Bari Aldo Moro, en Bari, Italia, ponente invitado para discutir el simposio presidencial, instó a tener precaución al comparar los tres regímenes, debido a las diferencias en los fármacos utilizados, los criterios de valoración de los estudios, las características iniciales de los pacientes y la distribución de pacientes entre diferentes grupos de pronóstico.

Cuando se trata de decidir entre los regímenes de primera línea, "el único impulsor posible de nuestra elección terapéutica, aunque sea muy empírico, debería ser la agresividad biológica del tumor", indicó.

Para los pacientes con enfermedad muy agresiva, el uso de un inhibidor del punto de control inmunitario más un inhibidor de la tirosina quinasa dirigido al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular puede ayudar a controlar la enfermedad el tiempo suficiente para que el inhibidor del punto de control tenga tiempo de actuar.

"Por otra parte, se podría optar por el beneficio a largo plazo del combo inmunológico, así como a las respuestas completas, tratando de evitar a los pacientes las toxicidades adicionales derivadas del uso continuo de la tirosina quinasa dirigido a receptor del factor de crecimiento endotelial vascular", agregó.

El Dr. Porta señaló que al considerar las ventajas y desventajas entre la eficacia y la seguridad en el entorno de primera línea, muchos pacientes están dispuestos a aceptar más toxicidades a cambio de mayor beneficio clínico.

El estudio fue patrocinado por Bristol-Myers Squibb. El Dr. Choueri declaró recibir honorarios de consultoría, actividad en el consejo asesor, participación en la preparación del manuscrito, subvenciones de viaje/alojamiento, honorarios y subvenciones para ensayos clínicos de BMS y otros. El Dr. Berthold declaró tener un papel como asesor para Ipsen, Bristol-Myers Squibb, Merck y Pfizer. El Dr. Porta declaró participar en actividades de asesoría/consultoría, y en la mesa de oradores para BMS y otros.

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