El conjugado anticuerpo-fármaco sacituzumab/govitecán aumenta significativamente tanto la sobrevida libre de progresión como la sobrevida global para pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico que han progresado después de múltiples líneas de tratamiento, muestran los datos de ASCENT.[1]
El primer fármaco de su clase está dirigido al antígeno de superficie celular del trofoblasto-2, que tiene alta expresión en el cáncer de mama. La investigación sobre el fármaco se presentó virtualmente en el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) de 2020 el 19 de septiembre.
El ensayo de fase 3 asignó al azar a más de 500 pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico y que habían experimentado progresión de la enfermedad después de una mediana de cuatro líneas de tratamiento para recibir sacituzumab/govitecán o la quimioterapia de elección del médico. Este tratamiento mejoró de manera estadísticamente significativa la mediana de sobrevida libre de progresión (5,6 frente a 1,7 meses; hazard ratio [HR]: 0,41; p < 0,0001) y la mediana de sobrevida global (12,1 frente a 6,7 meses; HR: 0,48; p < 0,0001).
La tasa de respuesta fue de 35% para sacituzumab/govitecán frente a 5% para la quimioterapia (p < 0,0001).
El estudio fue presentado por el Dr. Aditya Bardia, maestro en gestión de servicios públicos, oncólogo médico del Massachusetts General Hospital, en Boston, Estados Unidos. Destacó que debido a que el perfil de seguridad de sacituzumab/govitecán es consistente con informes previos, y que la tasa de interrupción del tratamiento fue baja, el beneficio clínico "confirma el uso de sacituzumab/govitecán" en el cáncer de mama triple negativo metastásico. Haciendo referencia al hecho de que el fármaco recibió previamente aprobación acelerada con base en los datos preliminares.
El Dr. Bardia agregó que los estudios en curso evalúan el uso de sacituzumab/govitecán en líneas de tratamiento más tempranas, incluyendo entornos neoadyuvantes en combinación con otras terapias blanco, así como en el cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos. Uno de esos estudios de fase 3 es TROPiCS-02, que está reclutando pacientes de forma activa.
La comentarista invitada, Dra. Fatima Cardoso, directora de la Unidad de Mama en el Centro Clínico Champalimaud, en Lisboa, Portugal, dijo que el algoritmo de tratamiento para el manejo del cáncer de mama triple negativo deberá actualizarse a la luz de estos resultados.
"En mi opinión, ahora deberíamos agregar sacituzumab/govitecán como nueva opción de tratamiento para los pacientes con dos o más líneas de tratamiento", destacó.
Señaló que el diseño del estudio planteó algunas preguntas sobre la forma en que se deben realizar dichos ensayos y la secuencia futura de los tratamientos.
Objeciones al diseño y ejecución del estudio
La Dra. Cardoso agregó que la elección de la sobrevida libre de progresión como desenlace primario del ensayo no era lo ideal.
"En el escenario metastásico y particularmente para el cáncer de mama triple negativo, donde la mediana de sobrevida es bastante baja y donde cada línea de tratamiento después de la segunda línea, tiene corta duración, el criterio principal de valoración debería haber sido la sobrevida global", comentó.
"Afortunadamente vimos algunos resultados, pero podríamos haberlos perdido". Hizo "una petición para asegurarse de que la sobrevida global sea al menos el desenlace coprimario" en el futuro.
La Dra. Cardoso también indicó que no tenía claro por qué se tuvo que detener el estudio. "Para los pacientes actuales, si no hay un cruce entre brazos no hay ningún beneficio en detener el ensayo.
La especialista continuó: "Para los pacientes futuros es mejor tener los resultados finales con el suficiente poder estadístico". Destacó que el beneficio observado en ASCENT fue "moderado y, por tanto, no fue un avance sustancial. Es importante no detener los ensayos demasiado pronto".
En el lado positivo, la Dra. Cardoso indicó que la mediana del número de líneas de tratamiento anteriores que habían recibido los pacientes era "bastante notable para este subtipo de cáncer y que, es importante discutir la secuencia de los tratamientos", especialmente dado que tantos pacientes recibieron inhibidores de puntos de control antes de entrar en el estudio.
Seguridad y enfoque en la diarrea
El Dr. Bardia explicó que sacituzumab/govitecán es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido al antígeno de superficie celular del trofoblasto-2, que se expresa en gran medida en el cáncer de mama.
El anticuerpo está ligado al SN-38, el metabolito activo de irinotecán, a través de un ligando hidrolizable que hace innecesarias la internalización y la escisión enzimática por las células tumorales. La hidrólisis del ligando libera al SN-38 tanto dentro de la célula tumoral como extracelularmente, para inducir el llamado "efecto espectador", en el que las células tumorales vecinas pueden morir incluso si no expresan trofoblasto-2.
Con base en los resultados positivos de los datos del ensayo de fases 1 y 2, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos otorgó la aprobación acelerada a sacituzumab/govitecán para pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico que tuvieron progresión de la enfermedad después de al menos dos tratamientos anteriores.
Por tanto, ASCENT fue un estudio confirmatorio de fase 3. Los pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico que habían recibido al menos dos regímenes de quimioterapia previos fueron asignados al azar en proporción de 1:1 para recibir sacituzumab/govitecán intravenoso en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días o para recibir el tratamiento elegido por su médico (eribulina, vinorelbina, gemcitabina, o capecitabina).
Los pacientes continuaron recibiendo el tratamiento hasta que se produjo progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Por recomendación unánime del comité de monitoreo de seguridad de los datos, el ensayo finalizó de manera temprana, debido a que existían "pruebas convincentes de eficacia".
En total, 267 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir sacituzumab/govitecán. De esos pacientes, 15 siguen en tratamiento. El tratamiento se interrumpió en 199 pacientes que experimentaron progresión de la enfermedad. En el grupo control se incluyeron 262 pacientes (ninguno sigue en tratamiento); 166 lo suspendieron debido a la progresión de la enfermedad.
El análisis actual se limita a 235 pacientes en el grupo sacituzumab/govitecán y en el grupo de control, 233 pacientes no tenían metástasis cerebrales. Los pacientes con metástasis cerebrales serán analizados posteriormente.
Todos, menos uno de los pacientes de ambos grupos de tratamiento, eran mujeres. La mediana de edad fue de aproximadamente 54 años. La mediana del número de líneas de tratamiento previas fue cuatro. Todos los pacientes habían recibido previamente quimioterapia, y entre 26% y 29% habían tomado inhibidores de los puntos de control.
Al corte de datos del 11 de marzo de 2020, los pacientes habían recibido una mediana de siete ciclos de tratamiento con sacituzumab/govitecán. La sobrevida libre de progresión se analizó mediante una revisión central cegada e independiente. La mediana de la duración de la respuesta tuvo significancia marginal a 6,3 meses frente a 3,6 meses (p = 0,057).
El Dr. Bardia mostró que los resultados fueron consistentes entre todos los subgrupos, incluidos los subgrupos determinados en función de edad, número de tratamientos previos, si los pacientes habían recibido tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunológico, presencia de metástasis hepáticas.
Con respecto a la seguridad, los eventos adversos importantes de grado ≥ 3 asociados al tratamiento fueron neutropenia, que se observó en 51% de los pacientes con sacituzumab/govitecán frente a 33% de los pacientes del grupo de control; diarrea, en 10% frente a < 1%; leucopenia, en 10% frente a 5%; anemia, en 8% frente a 5%, y neutropenia febril, en 6% frente a 2%.
A pesar de que la tasa de eventos adversos fue mayor con sacituzumab/govitecán que con la quimioterapia elegida por el médico, el porcentaje de eventos que llevaron a la interrupción del tratamiento fue menor: 4,7% frente a 5,4%.
La Dra. Cardoso destacó el "porcentaje sustancial" de pacientes con diarrea y náusea en el ensayo y señaló que "todos los grados de estos eventos adversos afectan la calidad de vida". Por tanto, la atención debe centrarse en la educación del paciente, la profilaxis y "el manejo temprano de los efectos secundarios".
Este punto fue abordado en el debate posterior a la presentación. El Dr. Bardia señaló que la alta tasa de diarrea "probablemente se relaciona con el metabolito activo, SN-38, que se sabe causa diarrea".
"La profilaxis con loperamida se puede usar en pacientes que reciben este fármaco y, en general, nuestra experiencia con el uso de sacituzumab/govitecán es que se puede controlar la diarrea", puntualizó el Dr. Bardia.
Añadió: "También hay un efecto secundario diferente que ocurre durante la infusión de sacituzumab/govitecán, que consiste en calambres abdominales y diarrea, y es más una reacción colinérgica. Por tanto, atropina es el mejor fármaco para usar".
El estudio fue financiado por Immunomedics Inc. El Dr. Bardia ha declarado tener vínculos financieros con Immunomedics y otras compañías farmacéuticas. La Dra. Cardoso ha declarado tener vínculos financieros con múltiples compañías farmacéuticas.
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Citar este artículo: El primer conjugado de anticuerpo-fármaco de su clase aumenta la sobrevida en cáncer de mama triple negativo metastásico - Medscape - 22 de sep de 2020.
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