COMENTARIO

Vínculo entre inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y violencia: ¿mito o amenaza?

Dr. James L. Knoll; Dr. Ronald W. Pies

Conflictos de interés

16 de septiembre de 2020

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina han sido controversiales casi desde la introducción de fluoxetina en el mercado estadounidense en 1988.[1] Es bien sabido que producen efectos secundarios como náusea, insomnio y disfunción sexual, y los datos sobre su beneficio en personas con depresión leve a moderada son ambivalentes.[2,3,4]

Hallazgos recientes reportados en Medscape Noticias Médicas indican otra abolladura en la reputación de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, señalando asociación entre esta clase de fármacos y aumento del riesgo de delitos violentos. Investigación anterior también ha vinculado los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina con violencia y conducta agresiva.[5] No obstante, con base en la literatura colectiva, no consideramos que haya suficientes datos que respalden este vínculo. Aquí presentamos cómo llegamos a nuestra conclusión.

Serotonina y agresión: hallazgos contradictorios

Lamentablemente, la literatura sobre los efectos secundarios neuroconductuales adversos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, así como sobre los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, se complica por la terminología vaga y superpuesta, específicamente los términos activación, irritabilidad, ataques de ira, y agresividad. En general, la activación designa el aumento de la actividad psicomotora o hiperactividad.[6] La irritabilidad comprende tener bajo umbral para experimentar frustración o ira.[7] Los ataques de ira denotan episodios de ira que comienzan de manera brusca, son desproporcionados a la situación, no son parte de la conducta habitual del paciente, y se asocian a activación autonómica.[8] Por último, la agresividad puede definirse como una acción física, verbal o simbólica forzada que puede ser adecuada y autoprotectora o inapropiada.[9]

Al parecer serotonina es mediadora de la inhibición de tales conductas y puede regular la expresión emocional y el funcionamiento social. En un análisis exhaustivo, Walsh y Dinan señalaron:[10] "Desde la introducción en el mercado de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina a finales de la década de 1980, estudios en primates no humanos y animales más pequeños han reforzado la teoría de la disfunción serotoninérgica en la agresividad". Varias series de datos preclínicos indican que los receptores de serotonina-1A y serotonina-1B intervienen en conductas agresivas, y que los agonistas de estos receptores pueden reducir la agresividad. En un estudio reciente se observó que el tratamiento con el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina citalopram reducía la "violencia incontrolable" en un chimpancé macho adulto.[11]

La neurotransmisión de serotonina parece desempeñar un papel importante en modular el control de impulsos y la conducta agresiva también en humanos.[12] De hecho, datos recientes indican que mejorar la neurotransmisión serotoninérgica reduce la conducta agresiva en seres humanos, tal vez al alterar regiones y circuitos del cerebro que median la agresividad.[13] Algunas líneas de datos clínicos, no obstante, parecen implicar a los agentes serotoninérgicos en incrementar o desencadenar agresividad o violencia.

Moore y sus colaboradores utilizaron datos del US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting Systemy observaron que los antidepresivos con efectos serotoninérgicos se implicaban "de manera fuerte y constante" en informes de actos de violencia hacia otros.[14] Además, inquietudes específicas respecto a pacientes más jóvenes comenzaron a surgir desde la década de 1990. Constantino y sus colaboradores llevaron a cabo un estudio prospectivo de conducta agresiva en 19 adolescentes hospitalizados por problemas psiquiátricos que recibieron, en ensayos clínicos abiertos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina fluoxetina, paroxetinasertralina.[15] La agresión verbal, la agresión física hacia objetos y la autoagresión física ocurrieron con frecuencia significativamente mayor mientras los pacientes recibían inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que mientras no lo recibían. Cabe hacer notar que no se observó ningún incremento de la agresión física hacia otros.

Varios estudios demuestran una asociación entre el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y diversas formas de agresión no delictiva o violencia. Nos apresuramos a añadir que esta 'asociación' no demuestra causalidad.

Hemos de señalar que en nuestra experiencia, el US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting Systemaún no se comprende bien. En primer lugar, la simple notificación de un "evento" (no verificado) a la Food and Drug Administration (FDA) no constituye un hallazgo científico. La propia FDA explícitamente afirma que los informes no siempre contienen suficientes detalles para evaluar apropiadamente un evento, lo cual puede deberse a enfermedad subyacente, otras sustancias, etc. De hecho, el sitio web del US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System señala: "Es importante que los datos del US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System por sí mismos no son indicadores del perfil de tolerabilidad del fármaco". Cuando resulta clara la asociación a través de una investigación aceptable o informes anecdóticos abrumadores, la FDA puede y retirar un producto del mercado. Hasta la fecha no se ha retirado ningún antidepresivo.

También queremos hacer hincapié en que los llamados "inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina" no son un grupo homogéneo de fármacos, tampoco son exclusivamente inhibidores "selectivos" de la recaptación de serotonina. Por ejemplo, estudios en animales muestran que sertralina tiene efectos dopaminérgicos moderados, mientras que paroxetina tiene efectos noradrenérgicos moderados y efectos secundarios anticolinérgicos clínicamente significativos.[16,17] Estos aspectos farmacodinámicos son relevantes para cualquier afirmación que agrupe todos los "inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina" y atribuya efectos adversos (o favorables) sobre la conducta a toda la clase de estos fármacos.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, agresividad y violencia

Una serie de estudios muestra relación entre el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y diversas formas de agresión o violencia no delictivas. Nos apresuramos a añadir que "asociación" no necesariamente implica causalidad. No obstante, estos informes han planteado inquietudes en torno a la tolerabilidad de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, en particular en poblaciones más jóvenes.

Hay muchas variables que pueden explicar estas conclusiones ampliamente divergentes, incluidas diferencias en el diagnóstico psiquiátrico subyacente y trastornos mentales entre los sujetos.

Sharma y sus colaboradores publicaron un extenso metanálisis en que informan duplicación en las tendencias suicidas y agresividad en niños y adolescentes que tomaban duloxetina, fluoxetina, paroxetina, sertralina o venlafaxina.[5] En cambio, un estudio extenso realizado por Walsh y Dinan de todos los estudios publicados que vinculan serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y agresividad "no reveló datos convincentes que vincularan el uso de fluoxetina u otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina con conducta violenta o suicida.[10] Por el contrario, hay un considerable conjunto de datos de la última década que indican que fluoxetina puede asociarse con mejora de la ira y la agresión hacia sí mismo y hacia otros".

Asimismo, un estudio aleatorizado controlado con placebo en que se utilizó una escala de evaluación de irritabilidad validada demostró que pacientes adultos con trastorno depresivo mayor que fueron aleatorizados a tratamiento con sertralina por ocho semanas mostró mayor reducción de la irritabilidad que en los pacientes aleatorizados a placebo.[18] Bouvy y Liem informaron reducción significativa de la violencia letal en 15 años de mayor exposición a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en la población, mientras que Finkelhor y Johnson analizaron las tasas de prescripción de medicación psiquiátrica y las tendencias de delitos en el curso del tiempo, encontrando que estos últimos disminuyeron en Estados Unidos, mientras 9% de los jóvenes y 20% de adultos tomaban la medicación.[19,20]

Las afirmaciones de que los fármacos psiquiátricos tienen relación causal con violencia más grave o delictiva han aumentado constantemente con el incremento de los medios sociales.[21] Aun cuando "la intoxicación involuntaria" a veces se aduce en estos casos como una defensa en delitos en los cuales el acusado estaba tomando una medicación psiquiátrica, no hay datos convincentes de que estos fármacos desempeñen un papel en causar conducta delictiva o violenta. No obstante, tales descripciones se promueven a través de internet y los medios sociales como resultado de un sesgo de confirmación, falta de prevalencia de conciencia y malos entendidos sobre la forma en que funciona el  US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System.

¿Por qué conclusiones tan discrepantes?

Muchas variables pueden explicar estas conclusiones ampliamente diversas, tales como diferentes métodos de estudio; los fármacos específicos y las dosis de fármacos que se estudian; el uso de fármacos concomitantes; y tal vez lo que es más importante, diferencias en el diagnóstico psiquiátrico y los trastornos mentales subyacentes entre los participantes. En muy pocos estudios sobre los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y la agresividad se efectúa control con respecto a la última variable. Por ejemplo, la agresividad es una manifestación frecuente del trastorno de la personalidad, que también se caracteriza por altos grados de impulsividad, rasgos psicópatas y elevada prevalencia de trastornos por uso de sustancias concomitante.[22] Además, los datos indican que el tratamiento antidepresivo puede no ser bien tolerado en jóvenes con riesgo familiar para desarrollar manía, muchos de los cuales pueden presentar agresividad, impulsividad, o hiperactividad relacionada con el antidepresivo.[23]

También está el problema de los síndromes de "interrupción" o "abstinencia" relacionados con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, que pueden causar irritabilidad, impulsividad, agresividad e ira. Esta constelación de signos y síntomas representa un efecto indirecto del tratamiento, por lo general en situaciones en que se ha permitido tiempo insuficiente para la reducción gradual y la suspensión de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (habitualmente paroxetina) o los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (por ejemplo, venlafaxina).[24] Una asociación putativa entre la fecha, el inicio y la evolución de la retirada de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y un acto violento debería ser una determinación relativamente directa.

Al ponderar los datos existentes no consideramos que se haya establecido conexión directa entre antidepresivos y violencia de manera fiable. Aparte de solo los hallazgos que hemos presentado, considérese el hecho de que casi 13% de la población estadounidense total ha estado expuesta a antidepresivos.[25] Las tasas fueron incluso más elevadas en mujeres (16,5%) y en los mayores de 60 años (19,1%). Dado que la prescripción de antidepresivo en Estados Unidos ha aumentado sustancialmente en los últimos años, esperaríamos ver en consecuencia tasas significativamente crecientes de delitos violentos, pero la violencia sigue siendo un evento con tasa de base baja, e incluso muestra disminuciones significativas en el transcurso de décadas.[26,27] Lo más importante es que no hay datos convincentes de que la violencia se haya incrementado a consecuencia del uso de antidepresivo.

Incluso los autores del estudio reciente que vincula inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina con actos violentos reconocen:[28] "Desconocemos en qué grado la asociación entre los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los delitos violentos reflejen causalidad". Además, al hablar con Medscape Noticias Médicas, el autor principal advirtió: "Nuestros hallazgos no deberían utilizarse como una base para que los individuos suspendan su medicación con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o que los médicos dejen de prescribir la medicación a quienes pudieran beneficiarse de la misma".

Asimismo, no encontramos bases para retirar o suspender el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina a pacientes que claramente se están beneficiando del mismo, debido a problemas de violencia dirigida a otros.

Aclarado el punto, recomendamos cautela en la prescripción de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina a hombres jóvenes con un antecedente documentado de delitos violentos, al igual que a pacientes con un antecedente personal o familiar de trastorno bipolar. Por último, en el caso de los pacientes con episodios no melancólicos leves o moderados de trastorno depresivo mayor, debe tenerse en cuenta la psicoterapia cognitivo-conductual o interpersonal como tratamiento de primera línea.[29]

El Dr. Ronald W. Pies es profesor emérito de psiquiatría y conferenciante en bioética y humanidades en la SUNY Upstate Medical University, y profesor clínico de psiquiatría en la Tufts University School of Medicine. Sus principales intereses incluyen la filosofía de la psiquiatría, ética psiquiátrica y trastornos afectivos. Es autor del Manual de Psicofarmacología Esencial (2a ed).

El Dr. James L. Knoll IV es profesor de psiquiatría y director de psiquiatría forense en la SUNY Upstate Medical University, y director clínico del Central New York Psychiatric Center en Marcy, Nueva York. Forma parte del cuerpo docente del Curso de Revisión de Psiquiatría Forense de la American Academy of Psychiatry and the Law. Ha prestado sus servicios como testigo experto en los tribunales en casos en que se alega intoxicación involuntaria con fármacos psicoactivos.

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