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Datos observacionales indican que el uso de metformina en pacientes con diabetes de tipo 2 podría reducir el riesgo de muerte por COVID-19, pero es improbable que se lleven a cabo los estudios aleatorizados necesarios para demostrar esto, señalan expertos.[1,2]
Los últimos resultados, que aún no son revisados por pares, fueron publicados el 31 de julio en versión electrónica.[1] El estudio fue realizado por Andrew B. Crouse, Ph. D., del Hugh Kaul Precision Medicine Institute, University of Alabama en Birmingham, Estados Unidos, y sus colaboradores.
Los investigadores encontraron que entre más de 600 pacientes con diabetes y COVID-19, el uso de metformina se relacionó con reducción de casi 70% de la mortalidad después del ajuste con respecto a múltiples factores de confusión.
Datos de cuatro estudios previos que también demuestran reducción de la mortalidad en usuarios de metformina, en comparación con no usuarios, fueron resumidos en un "minianálisis" realizado por el Dr. André J. Scheen, Ph. D., publicado el 1 de agosto en Diabetes and Metabolism.[2]
El Dr. Scheen, de la División de Diabetes, Nutrición y Trastornos metabólicos y la División de Farmacología Clínica en la Liège University, en Lieja, Bélgica, analizó los posibles mecanismos que sustentan esta observación.
"Dado que metformina ejerce diversos efectos además de su acción antihiperglucemiante, entre los cuales están los efectos antiinflamatorios, puede conjeturarse que esta biguanida podría influir favorablemente en el pronóstico de pacientes con diabetes de tipo 2 hospitalizados por COVID-19", destacó.
"Sin embargo, dados los posibles factores de confusión inherentes a los estudios observacionales, es necesario ser cautos antes de sacar cualquier conclusión firme ante la falta de estudios aleatorizados controlados", escribió el Dr. Scheen.
Al solicitarle un comentario a la Dra. Kasia Lipska, de la Yale School of Medicine en New Haven, Estados Unidos, manifestó a Medscape Noticias Médicas: "Los usuarios de metformina tienden a evolucionar mejor en muchos contextos diferentes en lo que respecta a múltiples desenlaces diferentes. En mi opinión todavía no está claro si metformina verdaderamente es un fármaco milagroso, o simplemente se utiliza con más frecuencia en personas más sanas y que no tienen contraindicaciones para su uso".
Añadió: "No creo que a este momento contemos con suficientes datos para recomendar el uso de metformina con el fin de mitigar la COVID-19".
Autores de Alabama dicen que los efectos de confusión son "improbables"
En el análisis retrospectivo de historias clínicas electrónicas de su hospital, Crouse y sus colaboradores analizaron datos de 604 pacientes en los que se confirmó positividad en la prueba para COVID-19 entre el 25 de febrero y el 22 de junio de 2020. De estos individuos, 40% tenía diabetes.
La muerte se presentó en 11% (n = 67); el odds ratio (OR) para la muerte en aquellos con diabetes frente a sin diabetes fue de 3,62 (p < 0,0001).
Individuos con diabetes representaron más de 60% de los fallecimientos. En la regresión logística múltiple la edad de 50 a 70 frente a menores de 50, el género masculino y la diabetes, surgieron como predictores independientes de muerte.
De los 42 pacientes con diabetes que fallecieron, 34 (81%) habían utilizado metformina y 8 (19%) no lo habían hecho, una diferencia significativa (OR: 0,38; p = 0,0221). Por otra parte, el uso de insulina no tuvo ningún efecto sobre la mortalidad (p = 0,5728).
"De hecho, dado que la mortalidad en usuarios de metformina es de 11%, esta fue equivalente a la de la población general con positividad para COVID-19 y considerablemente menor que la mortalidad de 23% observada en individuos con diabetes que no reciben metformina", afirmaron los autores.
El beneficio observado en cuanto a la sobrevida con metformina se mantuvo después de excluir a pacientes con contraindicaciones características para el fármaco, tales como nefropatía crónica e insuficiencia cardiaca (OR: 0,17; p = 0,0231).
"Esto vuelve muy improbable cualesquiera posibles efectos de confusión causados por el sesgo de usuarios de metformina hacia individuos más sanos sin estos trastornos concomitantes adicionales", puntualizaron Crouse y sus colaboradores.
Después de cualquier análisis adicional con ajuste respecto a otras covariables (edad, género, obesidad e hipertensión), persistieron edad, género y uso de metformina como predictores independientes de mortalidad.
En el caso de metformina, el odds ratio fue de 0,33 (p = 0,0210).
Sin embargo, la Dra. Lipska puntualizó: "Los estudios observacionales pueden tener en cuenta factores de confusión que se miden. No obstante, aquellos no medidos pueden seguir afectando las conclusiones de estos estudios. La equiparación en cuanto a puntuación de propensión para tener en cuenta la probabilidad de uso de metformina se podría utilizar para explicar mejor las diferencias entre usuarios y no usuarios de metformina".
Si metformina reduce las muertes por COVID-19, son probables múltiples mecanismos
En su artículo, el Dr. Scheen señaló que se han propuesto varios mecanismos del posible efecto beneficioso de metformina sobre los desenlaces de COVID-19, entre ellos, mejoras directas en el control de la glucosa, el peso corporal ,y la resistencia a la insulina; reducción de la inflamación; inhibición de la penetración del virus a través de la fosforilación de receptor de la enzima convertidora de angiotensina-2; inhibición de una vía de hiperactivación inmunitaria, y reducción de neutrófilos. Todos permanecen teóricos, resalta.
Señaló que algunos autores han planteado inquietudes en torno a posibles daños debidos al uso de metformina por pacientes con diabetes de tipo 2 hospitalizados con COVID-19, en particular por el riesgo potencial de acidosis láctica en caso de falla orgánica múltiple.
En total, cuatro estudios indican reducción de 25% de defunciones con metformina
En conjunto, los cuatro estudios observacionales que analizó el Dr. Scheen demostraron que metformina tenía efecto positivo, con reducción general de 25% de las defunciones (p < 0,00001), aunque con heterogeneidad relativamente alta (I2 = 61%).
En el más grande de estos, realizado en Estados Unidos, se incluyeron 6.256 pacientes hospitalizados con COVID-19 y se efectuó equiparación respecto a propensión. Se observó reducción importante de la mortalidad con el uso de metformina en mujeres, pero no en hombres (odds ratio: 0,759).
El estudio francés CORONADO (Coronavirus-SARS-CoV-2 and Diabetes Outcomes) de 1.317 pacientes con diabetes y COVID-19 confirmada que fueron ingresados en 53 hospitales franceses también demostró beneficio significativo de metformina en cuanto a la sobrevida, aunque el estudio no fue diseñado para abordar esta cuestión.
En ese estudio, el odds ratio para la muerte en el día 7 en usuarios previos de metformina, en comparación con no usuarios, fue de 0,59. Este hallazgo perdió significancia, pero se mantuvo como tendencia después de los ajustes completos (0,80).
Dos estudios observacionales más pequeños mostraron tendencias similares hacia el beneficio en la sobrevida con metformina.
No obstante, el Dr. Scheen advirtió: "Solo es posible sacar conclusiones firmes sobre el efecto del tratamiento con metformina si se efectúan estudios aleatorizados controlados con doble enmascaramiento y estos estudios son casi imposibles en el contexto de la COVID-19".
El especialista añadió: "Puesto que la patente de metformina ya ha caducado y es muy económica, probablemente ninguna compañía farmacéutica estará interesada en planear un estudio para demostrar los beneficios de este fármaco sobre los desenlaces clínicos relacionados con la COVID-19".
La Dra. Lipska estuvo de acuerdo: "Es improbable que se lleven a cabo estudios aleatorizados controlados para dilucidar estas cuestiones. Ante la falta de ellos, el uso de metformina deberá basarse en sus características de tolerabilidad y eficacia".
"Sin embargo, al menos no hay indicaciones negativas en cuanto a efectos adversos, de manera que no existe motivo para suspender el tratamiento con metformina durante la infección por COVID-19, excepto en caso de síntomas digestivos graves, hipoxia, o falla orgánica múltiple", concluyó el Dr. Scheen.
La Dra. Lipska ha recibido apoyos económicos de National Institutes of Health y trabaja bajo contrato para Centers for Medicare & Medicaid Services a fin de desarrollar medidas de calidad notificadas públicamente. El Dr. Scheen ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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Citar este artículo: ¿Reduce metformina el riesgo de muerte en la COVID-19? - Medscape - 20 de agosto de 2020.
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