COMENTARIO

¿Cuál es el tratamiento antiagregante adecuado en el ictus? Un comentario a propósito del estudio THALES

Dr. Javier Guetta

Conflictos de interés

18 de agosto de 2020

COLABORACIÓN EDITORIAL

Medscape &

Antecedentes

Cada año en los Estados Unidos aproximadamente 700.000 personas sufren un ictus isquémico agudo. De los sobrevivientes, la mitad presenta déficits neurológicos moderados a graves. Antes de los nuevos tratamientos la mortalidad precoz era de 10%, y una cuarta parte quedaba con secuelas discapacitantes. La introducción de los fibrinolíticos endovenosos, en 1995, generó una mejoría de los resultados y, más aún, la reciente incorporación de la trombectomía mecánica.

Es relevante conocer las opciones de tratamiento del ictus isquémico agudo para garantizar la pronta atención o derivación adecuada.

La recurrencia isquémica en pacientes con ictus isquémico agudo o ataque isquémico transitorio es de 5% a 10%. Estudios previos han demostrado un beneficio del ácido acetilsalicílico (aspirina) y el clopidogrel para la prevención secundaria en estos pacientes.

Clopidogrel es un inhibidor del receptor P2Y12, que requiere conversión hepática a su forma activa y cuyo efecto está sujeto a variaciones en la absorción intestinal, la conversión hepática del metabolito activo a través del citocromo CYP2C19 (lo que lo hace ineficiente en 25% de los pacientes de raza blanca y 60% de asiáticos) y los polimorfismos del receptor de plaquetas.

Ticagrelor es un inhibidor reversible del receptor P2Y12 de acción directa. No se ha demostrado que la monoterapia con ticagrelor sea superior a ácido acetilsalicílico solo para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes con ictus isquémico agudo o ataque isquémico transitorio.

En un análisis exploratorio de SOCRATES, en pacientes con ictus agudo o ataque isquémico transitorio, los pacientes del grupo de ticagrelor que habían recibido ácido acetilsalicílico dentro de los 7 días previos a la aleatorización, presentaron menor riesgo de eventos vasculares mayores. Este hallazgo sugirió que el efecto de ácido acetilsalicílico recibido antes de ingresar al ensayo podría haber persistido durante varios días después del tratamiento, y que la combinación de ticagrelor y ácido acetilsalicílico podría prevenir accidentes cerebrovasculares posteriores.

Dado que la recurrencia isquémica ocurre principalmente en el primer mes, se consideró apropiado un periodo de tratamiento de 30 días para el diseño del estudio THALES. El estudio compara la combinación de ácido acetilsalicílico y ticagrelor frente a ácido acetilsalicílico solo, en la prevención de muerte o ictus en pacientes con ictus isquémico agudo no cardioembólico o ataque isquémico transitorio, que no hubiesen recibido trombolíticos.

El estudio THALES

Los resultados recientemente publicados de este estudio revelan que la combinación de ácido acetilsalicílico y ticagrelor reduce el riesgo del criterio de valoración compuesto de ictus o muerte, en comparación con ácido acetilsalicílico solo en pacientes con ictus isquémico no cardioembólico agudo leve a moderado o ataque isquémico transitorio.

Este ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble enmascarado, controlado con placebo, de grupos paralelos incluyó a 11.073 pacientes en 414 sitios de 28 países. Finalmente se aleatorizó a 11.016 pacientes de al menos 40 años con ictus isquémico no cardioembólico agudo de leve a moderado (según lo determinado por una puntuación de 5 o menos de NIHSS) o un ataque isquémico transitorio de alto riesgo.

Los pacientes fueron excluidos si recibieron trombólisis intravenosa o intraarterial o si se planificó una trombectomía mecánica dentro de las 24 horas previas a la aleatorización. Los criterios de exclusión adicionales incluyeron pacientes con fibrilación auricular, aneurisma ventricular, hipersensibilidad a ácido acetilsalicílico o ticagrelor, diátesis hemorrágica, hemorragia o sospecha de etiología cardioembólica.

Se realizaron estudios de imagen para descartar hemorragia intracraneal y luego se aleatorizaron, dentro de las 24 horas posteriores a los síntomas, para recibir: 1) ticagrelor y ácido acetilsalicílico o 2) placebo y ácido acetilsalicílico; con una relación 1: 1, durante 30 días.

Se recomendó una dosis de ácido acetilsalicílico de 300 a 325 mg y dosis menores de 75 a 100 mg si los pacientes ya habían recibido ácido acetilsalicílico después del inicio de los síntomas pero antes de la aleatorización.

El criterio de valoración primario de interés fue un compuesto de ácido acetilsalicílico o muerte a los 30 días. El criterio de valoración secundario fue el primer ictus isquémico recurrente y la discapacidad, medida como una puntuación superior a 1 en la escala de Rankin modificada. Los resultados se analizaron por intención de tratar.

De los 11.016 pacientes incluidos, 5.523 recibieron ácido acetilsalicílico y ticagrelor, y 5.493 recibieron ácido acetilsalicílico y placebo. Las características clínicas basales fueron similares en ambos grupos. La edad media de los pacientes fue de 65 años. La mayoría de los pacientes presentó ictus isquémico agudo (91%). Solo 15 (0,2%) pacientes tuvieron un seguimiento incompleto. Antes del evento, aproximadamente 13% recibió ácido acetilsalicílico y 1,4% clopidogrel.

El criterio de valoración compuesto de ictus o muerte a los 30 días ocurrió con menos frecuencia en pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico y ticagrelor, en relación a aquellos que recibieron ácido acetilsalicílico y placebo (5,5% frente a 6,6%; hazard ratio [HR]: 0,83; intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 0,71 a 0,96; p = 0,02). El criterio de valoración secundario de ictus isquémico recurrente ocurrió con menos frecuencia en pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico y ticagrelor, en comparación con los que recibieron ácido acetilsalicílico y placebo (5,0% frente a 6,3%; HR: 0,79; IC 95%: 0,68 a 0,93; p = 0,004). La discapacidad general no fue diferente entre los dos grupos (23,8% frente a 24,1%; OR: 0,98; IC 95%, 0,89 a 1,07; p = 0,61).

El desenlace primario de seguridad de hemorragia grave se produjo con mayor frecuencia en pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico y ticagrelor, en comparación con los que recibieron ácido acetilsalicílico y placebo (0,5% frente a 0,1%; p = 0,001). Se produjo hemorragia intracraneal en 0,4% de los pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico y ticagrelor, y en 0,1% de los pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico y placebo (HR: 3,99; IC 95%: 1,74 a 9,14; p = 0,001).

Comentario

La recurrencia isquémica en el pacientes con ictus o ataque isquémico transitorio sin tratamiento fibrinolítico o trombectomía puede alcanzar 10%. Algunos estudios han demostrado que el tratamiento médico inmediato con agentes antiplaquetarios y estatinas, así como el control de la presión arterial, pueden reducir ese riesgo en 70 a 80%, principalmente a expensas del ácido acetilsalicílico, quedando un riesgo residual de recurrencia de 2 a 3% a 7 días.

Los datos agrupados de dos grandes ensayos aleatorizados y controlados con placebo mostraron que el riesgo de ictus recurrente o muerte en el hospital fue menor con ácido acetilsalicílico (dosis de 160 a 300 mg, administrada dentro de las 48 horas posteriores al ictus isquémico agudo), que con placebo (8,2% frente a 9,1%; p = 0,001).

En pacientes con un puntaje ≤ 3 según la NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) sin indicación de anticoagulación a largo plazo, el porcentaje de aquellos que tuvieron recurrencia de ictus (isquémico o hemorrágico) a 90 días, fue menor con un curso de 21 días de tratamiento antiplaquetario dual que comenzó dentro de las 24 horas (clopidogrel a una dosis inicial de 300 mg, luego 75 mg por día, más ácido acetilsalicílico en una dosis inicial de 75 a 300 mg, luego 75 mg al día) seguido de un ciclo de clopidogrel (75 mg al día), que con ácido acetilsalicílico solo (8,2% frente a 11,7%; HR: 0,69; IC 95%: 0,56 a 0,84). Esta diferencia se mantuvo a 1 año (10,6% frente a 14,0%; OR: 0,78; IC 95%: 0,65 a 0,93).

Aunque se ha demostrado que en la prevención del ictus isquémico recurrente temprano la adición de dipiridamol a ácido acetilsalicílico no es más efectiva que ácido acetilsalicílico solo; la combinación de ácido acetilsalicílico más clopidogrel ha demostrado ser más efectiva que ácido acetilsalicílico solo, aunque con un mayor riesgo de hemorragia extracraneal. En un estudio de pacientes con ataque isquémico transitorio agudo o ictus, la extensión de este enfoque a la terapia triple con la adición de dipiridamol a ácido acetilsalicílico y clopidogrel resultó en un exceso de sangrado.

En el estudio THALES la reducción del criterio de valoración primario fue a expensas de una menor incidencia de ictus isquémico en el grupo de ticagrelor y ácido acetilsalicílico, que en el grupo de ácido acetilsalicílico (276 pacientes frente a 345 pacientes; HR: 0,79; IC 95%: 0,68 a 0,93; p = 0,004). Sin embargo, la terapia dual se asoció con un mayor riesgo de presentar el desenlace primario de seguridad (hemorragia grave): en 28 pacientes del grupo de ticagrelor y ácido acetilsalicílico, y en 7 pacientes del grupo de ácido acetilsalicílico (p = 0,001). Sin observarse un resultado significativo sobre discapacidad o muerte.

Los resultados del estudio THALES, junto con los de los estudios POINT y CHANCE, podrían favorecer a clopidogrel; ya que las reducciones relativas en el riesgo de ictus isquémico recurrente con ácido acetilsalicílico y clopidogrel tendieron a ser mayores que la reducción con ácido acetilsalicílico y ticagrelor en el ensayo THALES con un hazard ratio de 0,72 (IC 95%: 0,56 a 0,92) y 0,68 (IC 95%: 0,57 a 0,81), respectivamente en los estudios POINT y CHANCE, frente a un hazard ratio de 0,79 ( IC 95%:  0,68 a 0,93) en el estudio THALES.

Por otra parte, el aumento relativo en el riesgo de hemorragia mayor con ácido acetilsalicílico y ticagrelor fue mayor que con ácido acetilsalicílico y clopidogrel, particularmente con respecto a la hemorragia intracraneal.

El estudio PLATO, que evaluó la comparación de ácido acetilsalicílico y ticagrelor con ácido acetilsalicílico y clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo, también mostró un mayor riesgo de hemorragia intracraneal con ácido acetilsalicílico y ticagrelor.

En un análisis agrupado de los ensayos POINT y CHANCE, la combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel se asoció a menor riesgo de ictus discapacitante o fatal.

Un aspecto a tener en cuenta es que la dosis de carga de ácido acetilsalicílico fue más elevada en el estudio THALES, en relación a los otros estudios realizados con clopidogrel y esto podría ser responsable de la mayor tasa de sangrado.

Con respecto a los pacientes que cumplían el criterio de ataque isquémico transitorio de alto riesgo, se beneficiaron de la doble terapia aquellos que poseían un puntaje de la escala ABCD2 (puntaje de riesgo compuesto para ictus después de un ataque isquémico transitorio) de 6 o más (rango: 0 a 7, con puntajes más altos que indican un mayor riesgo de ictus).

El riesgo de hemorragia observado en el estudio THALES podría exceder el beneficio obtenido en los pacientes de bajo riesgo que constituyen la mayoría de la práctica clínica cotidiana.

Independientemente de la combinación de fármacos antiplaquetarios elegida, es importante señalar que todos los pacientes deben recibir ácido acetilsalicílico inmediatamente después del ataque isquémico transitorio a menos que ácido acetilsalicílico esté contraindicado. Demasiados pacientes son enviados a casa desde los departamentos de urgencias sin este tratamiento simple que, reduce sustancialmente el riesgo y la gravedad del ictus recurrente temprano.

En contraste con estudios anteriores, que demuestran el beneficio de la terapia antiplaquetaria dual para la prevención secundaria, el ensayo THALES demostró un aumento significativo en el sangrado grave y la hemorragia intracraneal.

Conclusión

Si bien se observó una disminución del criterio de valoración combinado, el riesgo de sangrado asociado con ticagrelor y ácido acetilsalicílico podría exceder el beneficio obtenido en los pacientes de menor riesgo que constituyen la mayoría de la práctica clínica, por lo que estos resultados no deberían extrapolarse a todos los pacientes con ictus isquémicos no cardioembólicos leves a moderados, que no hayan recibido trombólisis.

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