Cuando un paciente con cáncer escucha que los médicos ya no pueden hacer mucho por él, se le queda grabado en la mente.
A Doug Olson se le diagnosticó leucemia linfocítica crónica por primera vez hace más de 20 años, en 1996. Durante varios años sus médicos utilizaron el enfoque de espera vigilante, pero el cáncer progresó y requirió tratamiento. En 2010 había mutado tanto que ya no respondía al tratamiento habitual.
Estaba quedándose sin opciones con rapidez: en aquel momento el único tratamiento posible era un trasplante de médula ósea. Sin este, sus médicos estimaron que le quedaban 1 o 2 años de vida.
"Estaba intentando evitar al máximo un trasplante de médula ósea. Si no funciona te has jugado la última carta. Es un procedimiento bastante brutal", explicó Olson a Medscape Noticias Médicas.
Viendo hacia atrás, Olson consideró que ha tenido suerte por estar en el lugar correcto, en el momento correcto, con el médico correcto. Su oncólogo era el Dr. David Porter, investigador principal de un ensayo en la University of Pennsylvania en el que se investigaba un enfoque completamente nuevo para el tratamiento antineoplásico: el tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR).
El tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico utiliza los linfocitos T modificados del propio paciente para expresar un receptor que se dirige a las proteínas de las células cancerosas. Las células T con receptor de antígeno quimérico se consideran "fármacos vivos" porque se multiplican dentro del cuerpo y continúan en él durante años, quizá durante toda la vida, para luchar contra la posible recidiva del cáncer.
"El enfoque despertó mi curiosidad. Había funcionado en ratones y era algo que parecía que iba a funcionar", recordó Olson.
A Olson no le resulta ajena la ciencia, tiene un doctorado en bioquímica farmacéutica, ha dedicado la mayor parte de su carrera a la industria del diagnóstico in vitro y en la actualidad es director ejecutivo de Buhlmann Diagnostics Corp.
Así que leyó el protocolo clínico para el primer ensayo en seres humanos de las células T con receptor de antígeno quimérico y aceptó convertirse en el paciente número dos.
Se recogieron los linfocitos T de Olson, se modificaron para que atacaran el antígeno CD19 que se encontraba en los linfocitos B malignos y normales, posteriormente se multiplicaron en el laboratorio hasta que alcanzaron millones. Después de someterse a un acondicionamiento previo con quimioterapia para minimizar el rechazo e impulsar la multiplicación de las células T con receptor de antígeno quimérico dentro del organismo, recibió varias infusiones del nuevo tratamiento durante el transcurso de 3 días.
Durante 2 semanas no ocurrió prácticamente nada. Después aparecieron síntomas gripales intensos, tan fuertes que ingresó en el hospital.
Paradójicamente, sentirse enfermo era un signo de que las células T con receptor de antígeno quimérico estaban funcionando. Olson estaba experimentando uno de los principales efectos a corto plazo del tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico: el síndrome de liberación de citocinas. Los síntomas incluyen fiebre extremadamente alta y caídas peligrosas en la presión arterial, que pueden provocar daño a los órganos.
En los estudios iniciales de este tratamiento algunos pacientes experimentaron una reacción tan intensa que necesitaron ingresar a cuidados intensivos y algunos fallecieron. Con el aumento de la experiencia clínica los médicos han aprendido a controlar la reacción con el uso de esteroides y de inhibidores de la interleucina-6, como tocilizumab.
Por suerte para Olson, la reacción pasó y finalmente recibió el alta.
Entonces llegó el momento clave, cuatro semanas después de recibir las células T con receptor de antígeno quimérico Olson descubrió que ya no tenía cáncer.
"Todavía me emociono. El Dr. Porter me dijo: 'Tu médula ósea está totalmente limpia. No encontramos ninguna célula cancerosa'", explicó.
La remisión ha sido duradera. Ya han pasado 10 años.
Deben sopesarse los riesgos y los beneficios a largo plazo
Desde el tratamiento de Olson en 2010 han ido acumulándose los datos a largo plazo para estos novedosos tratamientos. Esto es especialmente importante en el caso del tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico, debido a su longevidad. Dado que se trata de células vivas y que se prevé que persistan en el organismo durante años, existe gran interés en los datos a largo plazo, especialmente sobre los riesgos de toxicidad.
La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos exige un seguimiento clínico durante al menos 15 años en los pacientes que reciben tratamiento con terapia de células T con receptor de antígeno quimérico o cualquier otra célula genéticamente modificada.
De acuerdo con la Dra. Nirali Shah, jefa del departamento de neoplasias malignas hemáticas de oncología pediátrica en el National Cancer Institute, hasta el momento, la mayor parte de la experiencia con células T con receptor de antígeno quimérico proviene del tratamiento dirigido contra CD19 que ha mostrado tasas de remisión "notables", en el rango de 50% a 85%.
Los resultados más recientes presentados en el Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology de este año respaldan los datos de eficacia anteriores, señaló. En el seguimiento más largo hasta la fecha los investigadores notificaron remisiones que duraban más de 9 años, pacientes con linfoma de células B o leucemia linfocítica crónica recidivantes/resistentes al tratamiento, que han recibido tratamiento con axicabtagén ciloleucel de Kite, uno de los dos tratamientos de células T con receptor de antígeno quimérico dirigidos contra CD19 aprobados por la FDA en 2017 (el otro es el tisagenlecleucel, Kymriah de Novartis).
En este estudio se incluyeron 43 pacientes y se mostró una tasa de remisión global de 76%, 54% de los pacientes alcanzó remisión completa y 22%, remisión parcial.[1]
Otro punto central se refiere a la seguridad a largo plazo. Aunque algunos efectos adversos a largo plazo son conocidos y tratables, otros se enmarcan en el ámbito teórico. A principios de mayo de 2020 el National Cancer Institute celebró una conferencia virtual multidisciplinaria sobre el tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico para fomentar la investigación colaborativa sobre el perfil de toxicidad subaguda y potencialmente a largo plazo de estos tratamientos.
La Dra. Merav Bar, del Fred Hutchinson Cancer Research Center en Seattle, Estados Unidos, afirmó: "En este momento apenas sabemos de los efectos tardíos y a largo plazo del tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico, porque estamos en un punto relativamente inicial en la era de los células T con receptor de antígeno quimérico".
Aplasia de linfocitos B y riesgo de nuevas infecciones
Se sabe que la aplasia de linfocitos B constituye el efecto adverso a largo plazo más frecuente del tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico. La aplasia de linfocitos B se produce cuando el tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico contra CD19 elimina los linfocitos B sanos, así como a los malignos, que son responsables de la leucemia o del linfoma.
Como partes importantes del sistema inmunitario, los linfocitos B son una defensa clave contra los virus. Por tanto, la aplasia de linfocitos B constituye un tipo muy específico de inmunosupresión. En general, es menos intensa que la inmunosupresión que se produce después del trasplante de órganos, que afecta básicamente a todas las partes del sistema inmunitario y conlleva riesgo de infección mucho más elevado.
La principal preocupación es saber qué ocurre cuando alguien con aplasia de linfocitos B se encuentra un nuevo patógeno, como SARS-CoV-2.
Después de la infección los linfocitos B generan células de memoria, que no se eliminan con el tratamiento contra CD19 y que se conservan durante toda la vida. De este modo, un paciente como Olson seguiría fabricando anticuerpos que luchan contra las infecciones que experimentó antes de recibir el tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico, como la varicela infantil, pero ahora no es capaz de crear nuevas células de memoria, por lo que este tipo de pacientes recibe infusiones de inmunoglobulina cada mes para protegerles contra los patógenos que no se hayan encontrado con anterioridad.
A Olson esto no le afecta en absoluto y afirma que no está demasiado preocupado por la COVID-19. Sigue las precauciones recomendadas para un hombre de su edad: lleva mascarilla, se lava las manos con frecuencia, e intenta mantener la distancia social, pero no se queda encerrado en su casa de New Hampshire.
Explicó: "Cuando me diagnosticaron cáncer adopté la actitud de que iba a vivir mi vida. Para mí la calidad de vida es más importante que la cantidad".
Toxicidad neuropsiquiátrica
Otro problema es la posibilidad de toxicidad neuropsiquiátrica. En algunos estudios anteriores se ha notificado amplia variedad de tales efectos secundarios en asociación con el tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico; entre ellos se cuentan las convulsiones y las alucinaciones.[2] La mayoría se ha producido en la parte inicial del tratamiento, y parece ser de corta duración y reversible. Sin embargo, continúan existiendo preguntas sobre los problemas neuropsiquiátricos a largo plazo.
En un estudio a largo plazo de 40 pacientes con leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin y leucemia linfoblástica aguda recidivantes o resistentes al tratamiento, casi la mitad de los pacientes (47,5%, 19/40) notificó al menos un resultado neuropsiquiátrico negativo clínicamente significativo (ansiedad, depresión o dificultades cognitivas) entre 1 y 5 años después del tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico antiCD19. Además, 37,5% (15/40) informó dificultades cognitivas.[3]
La Dra. Bar, autora principal del estudio, afirmó: "Los pacientes con neurotoxicidad más intensa mostraron tendencia a tener más dificultades cognitivas más adelante".
Sin embargo, resulta todo un reto establecer qué papel desempeña el tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico en estos problemas. Todos estos pacientes habían recibido con anterioridad varios tratamientos antineoplásicos, lo cual también se ha asociado con problemas neuropsiquiátricos.
La Dra. Bar explicó: "Hasta el momento no sabemos qué los ha causado. No obstante, debe prestarse atención a los síntomas neuropsiquiátricos en el tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico. Es importante seguir vigilando para detectar si se producen estos problemas en estos pacientes".
Enfermedad de injerto contra hospedero
Otro posible problema es la enfermedad de injerto contra hospedero (EICH), que no es poco frecuente después de los trasplantes de células madre hematopoyéticas. Aparece cuando los linfocitos T del donante consideran a los antígenos de las células sanas del receptor como extrañas y las atacan.
En el caso de los pacientes que reciben tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico, la enfermedad de injerto contra hospedero es una preocupación para las personas que han recibido un trasplante con anterioridad y que ya presentan mayor riesgo de padecerla.
En un estudio de efectos tardíos entre 86 adultos tratados con células T con receptor de antígeno quimérico contra CD19 por linfoma no Hodgkin recidivante o resistente al tratamiento, la Dra. Bar y sus colaboradores descubrieron que la enfermedad de injerto contra hospedero se daba únicamente entre los pacientes que habían recibido un trasplante de células madre de donantes con anterioridad.[4] De ellos, 20% (3/15) desarrolló enfermedad de injerto contra hospedero aproximadamente 28 meses después del tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico.
"Los datos de que las células T con receptor de antígeno quimérico provocan enfermedad de injerto contra hospedero no han demostrado realmente ser un problema enorme, aunque lo hemos visto y seguimos vigilando si se presenta", comentó la Dra. Shah del National Cancer Institute a Medscape Noticias Médicas.
Otros efectos adversos a largo plazo
Con el tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico se ha notificado una diversidad de otros efectos adversos a largo plazo, incluyendo citopenias prolongadas (reducción de los glóbulos sanguíneos maduros), mielodisplasia (insuficiencia medular) y segundas neoplasias malignas.
En el estudio con el seguimiento más largo hasta la fecha aparecieron segundas neoplasias malignas en 16% (7/43) de los pacientes, una proporción comparable a los datos del estudio de la Dra. Bar, en Seattle (15%, 13/86).[1,4] Los investigadores en este estudio consideran que esta tasa no es superior a la prevista: estos pacientes ya habían recibido quimioterapia extensa, lo que aumenta el riesgo de otros casos de cáncer, señalaron.
Sin embargo, esto implica preocupaciones teóricas sobre los efectos a largo plazo de la modificación de genes. Las células T con receptor de antígeno quimérico se modifican utilizando retrovirus (en su mayor parte, lentivirus), que insertan al azar los genes CAR en el genoma del hospedero. Hacerlo puede producir mutaciones que podrían promover el cáncer. Estos lentivirus también conllevan el riesgo teórico de convertirse en capaces de la replicación vírica una vez que se encuentran en el interior del organismo.
La Dra. Bar comentó a Medscape Noticias Médicas: "Cualquier tipo de cáncer es un riesgo muy teórico. Es muy probable que las neoplasias malignas en nuestro estudio se relacionaran con el tratamiento anterior que recibieron los pacientes. Ninguno de ellos presentaba señales de lentivirus capaces de multiplicación ni ninguna otra señal de que las neoplasias malignas estuvieran relacionadas con las células T con receptor de antígeno quimérico".
Otra preocupación teórica es la posibilidad de enfermedad autoinmunológica de nueva aparición, aunque una vez más, no se ha notificado ningún caso hasta el momento.
Para abordar estas preocupaciones, los virus utilizados para la modificación de las células T con receptor de antígeno quimérico superan pruebas de seguridad exhaustivas. Después del tratamiento, los pacientes se someten a revisión médica cada pocos meses durante el primer año y cada año a partir de entonces.
Hasta el momento no se ha notificado ningún caso de cáncer asociado con el tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico.
"Lo consideramos una posibilidad teórica. Siempre que se refuerza el sistema inmunológico, las enfermedades autoinmunológicas son un posible riesgo", declaró el Dr. Carl June, director del Center for Cellular Immunotherapies de la University of Pennsylvania.
El Dr. June fue coinvestigador principal del ensayo en el que participó Olson. También es el inventor de patentes de células T con receptor de antígeno quimérico con licencia de la University of Pennsylvania a Novartis y Tmunity, y es fundador científico con acciones en Tmunity.
La Dra. Shah añadió: "Seguimos alerta en nuestra monitorización de la enfermedad autoinmune. Llevamos administrando tratamientos con células T con receptor de antígeno quiméricodesde 2012 y creo que todavía no hemos visto verdadera autoinmunidad más allá de la enfermedad de injerto contra hospedero".
Perspectivas futuras
En los 10 años desde que Olson recibió tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico, ha surgido toda una industria. Más de 100 empresas de todo el mundo están desarrollando ahora tratamientos con células T con receptor de antígeno quimérico dirigidos contra diversos antígenos. Estos tratamientos se dirigen a unos 60 tipos de tumores distintos, incluidos los tumores sólidos. Hay casi 200 ensayos clínicos en curso, aunque la mayoría se encuentra en las etapas iniciales: en septiembre de 2019, solo 5% había alcanzado la fase 3.
Los datos clínicos muestran resultados prometedores para el tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico dirigidos contra CD22 (sobreexpresado en las células de leucemia linfoblástica aguda) y BCMA (que se encuentra en casi todas las células del mieloma múltiple). Sin embargo, siguen existiendo dudas sobre si las células T con receptor de antígeno quimérico serán igual de eficaces si se dirigen contra antígenos distintos a CD19 o a células que no sean linfocitos B. Una de las mayores preguntas a investigar es si serán eficaces contra los tumores sólidos.
Una línea de investigación que ha causado gran interés es el desarrollo de células T con receptor de antígeno quimérico universales. Hasta el momento, estos productos se encuentran en etapas muy tempranas de desarrollo (ensayos fase I), pero son atractivos debido a las posibles ventajas que ofrecen en comparación con las células T con receptor de antígeno quimérico personalizadas. La automatización del proceso ofrece la promesa de disponibilidad inmediata, por lo que se homogeneiza la producción, se amplía el acceso y se reducen los costos. Y dado que los linfocitos T de este producto universal proceden de donantes sanos, pueden funcionar mejor que los linfocitos T que han sobrevivido a los daños producidos por los tratamientos antineoplásicos anteriores o incluso al cáncer en sí.
Sin embargo, precisamente porque se desarrollan a partir de linfocitos T de donantes sanos, las células T con receptor de antígeno quimérico universales pueden suponer un aumento del riesgo de enfermedad de injerto contra hospedero. Los científicos están intentando resolver este problema fabricando células T con receptor de antígeno quimérico universales sin el receptor de los linfocitos T implicado en la enfermedad de injerto contra hospedero.
También hay otras preocupaciones. La naturaleza tiene una tendencia hacia la mutación. La fabricación de células T con receptor de antígeno quimérico sin receptores de linfocitos T significa que el cuerpo podría ya no detectar ni rechazar las células T con receptor de antígeno quimérico universales si se modifica y corrompe. Además, la inserción génica en el tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico universales es dirigida en lugar de aleatoria (como en las células T con receptor de antígeno quimérico personalizadas), lo que podría producir efectos no deseados. Ambos problemas crean un riesgo teórico de que dichos productos provoquen un cáncer asociado con el tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico que no pueda tratarse.
El Dr. June comentó: "El riesgo teórico con las células universales es que su perfil de seguridad podría no ser tan bueno a largo plazo".
Esperanza para el futuro
Desde ese primer ensayo en el que June y Porter utilizaron células T con receptor de antígeno quimérico, dos de los tres pacientes que trataron siguen vivos 10 años más tarde.
Olson es uno de estos dos pacientes y sigue sometiéndose a seguimiento cada 3 meses para comprobar si hay recidiva. Hasta el momento, ninguna de sus pruebas ha mostrado signos de regreso del cáncer.
Después de entrar en remisión, Doug dedicó los siguientes 6 a 9 meses a recuperar su salud y fuerza.
Declaró: "Pensé que ya que había recibido este increíble tratamiento que me había salvado la vida, tenía la obligación de mantenerme vivo. ¡Será mejor que no me muera de un ataque al corazón!".
Comenzó a correr largas distancias y ha completado seis medios maratones. Participa en la Leukemia and Lymphoma Society, en la que participa en la recaudación de fondos y ayudando a los pacientes recién diagnosticados. A lo largo de los años, también ha dado charlas para investigadores, personas con cáncer y profesionales de la salud.
Doug tiene ahora 73 años de edad y hoy le maravilla la rapidez con la que ha progresado el campo de los células T con receptor de antígeno quimérico.
"Hace veinte años, si tenías cáncer, tus posibilidades futuras no eran en absoluto tan buenas como las actuales. En 2010 la gente todavía no creía en el tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico. Mi objetivo al contar mi historia es siempre comunicar un mensaje de esperanza", concluyó.
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Citar este artículo: En remisión durante 10 años: toxicidad a largo plazo del tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) - Medscape - 5 de agosto de 2020.
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