Nueva esperanza para pacientes con esclerosis lateral amiotrófica

Dos estudios en fase temprana aumentan las esperanzas de que se puedan tratar algunas formas genéticas de esclerosis lateral amiotrófica.^[1,2]

En los dos estudios se investigaron los posibles beneficios de suprimir la actividad tóxica celular de un gen mutante (SOD1) que codifica la superóxido dismutasa 1 (SOD1) en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica.

En un estudio se investigó el oligonucleótido no codificante tofersen; en el otro estudio se examinó la supresión de un gen mediada por vector vírico.

Los resultados promisorios de los estudios son indicio "del inicio de una nueva estrategia basada en medicina de precisión para tratar la esclerosis lateral amiotrófica", comentó a Medscape Noticias Médicas la Dra. Orla Hardiman, neuróloga consultora y profesora de neurología en el Trinity College y el Beaumont Hospital en Dublín, Irlanda.

La Dra. Hardiman es coautora de un editorial adjunto a los dos estudios, los cuales fueron publicados el 9 de julio en The New England Journal of Medicine.^[3]

Genética implicada

La esclerosis lateral amiotrófica es un trastorno caracterizado por degeneración progresiva de las motoneuronas superiores e inferiores. Suele ocasionar la muerte por insuficiencia respiratoria al cabo de 5 años de iniciados los síntomas.

Los factores genéticos intervienen en casi la mitad de la varianza del riesgo de esclerosis lateral amiotrófica. En poblaciones de origen europeo las variantes de SOD1 contribuyen con cerca de 13% - 20% a la esclerosis lateral amiotrófica familiar, aunque esta tasa varía en diferentes partes del mundo.

Si bien SOD1 no es la variante más común en la esclerosis lateral amiotrófica, los investigadores están más familiarizados con ella y se ha estudiado en un modelo animal.

En el primer estudio los investigadores evaluaron la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica del oligonucleótido no codificante tofersen en adultos con esclerosis lateral amiotrófica.

Un oligonucleótido no codificante es un pequeño fragmento de ácido nucleico que entra en las neuronas de la médula espinal y el cerebro, comentó a Medscape Noticias Médicas el coinvestigador, Dr. Toby A. Ferguson, Ph. D., vicepresidente y jefe de la unidad de desarrollo neuromuscular en Biogen.

El oligonucleótido no codificante se une al gen SOD1 y suprime la formación de proteína SOD1, que es "el mecanismo tóxico que impulsa la enfermedad, destruye neuronas y hace que los pacientes pierdan la función y finalmente fallezcan", añadió el Dr. Ferguson.

"El oligonucleótido no codificante inactiva el mecanismo que produce la proteína tóxica", añadió.

Estudios en animales han demostrado que los oligonucleótidos no codificantes que se dirigen a transcritos de ARN mensajero de SOD1 prolongan la sobrevida, mejoran el desempeño motor y reducen las concentraciones de proteína SOD1.

En el nuevo estudio de fase 1/2 de doble enmascaramiento se reclutaron 50 adultos en 18 centros de Estados Unidos, Canadá y cuatro países europeos. Todos tenían debilidad atribuida a esclerosis lateral amiotrófica y una mutación documentada en SOD1.

Los participantes fueron aleatorizados para recibir una de cuatro dosis de tofersen, 20, 40, 60 o 100 mg, o placebo. El tratamiento se administró a través de una inyección de carga intratecal lumbar.

El estudio incluyó un periodo de evaluación seguido de un periodo de intervención de 12 semanas y un seguimiento de 12 semanas.

Efectos adversos

Un criterio principal de valoración fue la frecuencia de efectos adversos y efectos adversos graves. Los resultados demostraron que todos los participantes refirieron uno o más efectos adversos.

Los más comunes fueron cefalea, dolor en el sitio de inyección, síndrome pospunción lumbar y caídas.

Ocurrieron tres fallecimientos, uno en el grupo que recibió placebo, uno en el grupo tratado con la dosis de 20 mg y uno en el grupo al que se administró la dosis de 60 mg. No se observaron efectos adversos importantes en el grupo que recibió la dosis de 100 mg.

Aunque los investigadores observaron un incremento de las cifras de proteína y leucocitos en el líquido cefalorraquídeo, no hubo una asociación clara entre estas observaciones y las dosis más altas de tofersen o la exposición más prolongada.

"No sabemos las implicaciones de esto y es algo que necesitamos vigilar al continuar estos estudios en el futuro", indicó el Dr. Ferguson.

Ninguno de los efectos adversos o anomalías en el líquido cefalorraquídeo dio lugar a la suspensión del estudio.

Un criterio secundario de valoración fue la modificación de la concentración de proteína SOD1 en el líquido cefalorraquídeo en el día 85.

El estudio demostró que las concentraciones de SOD1 disminuyeron 36% entre los participantes que recibieron tofersen en dosis de 100 mg y en menor proporción en pacientes que recibieron dosis más bajas. Las concentraciones en el grupo que recibió placebo se redujeron 3%.

La reducción de 36% en el grupo con dosis más alta probablemente es significativa y "fundamental al concepto de lo que esta molécula puede hacer", destacó el Dr. Ferguson.

"Si la causa número uno de la esclerosis lateral amiotrófica por SOD1 es la acumulación de la proteína SOD1 tóxica, entonces la demostración de que podemos reducir su concentración en el líquido cefalorraquídeo indica que es el primer paso en el camino para probar que la molécula hace lo que se pretende que haga", añadió.

Nueva herramienta

En pacientes con esclerosis lateral amiotrófica las concentraciones de neurofilamento suelen aumentar a medida que avanza la enfermedad. Sin embargo, este estudio documentó una reducción de estas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo.

"Una interpretación de esto podría ser que hay menos neurodegeneración o lesión neurológica" en pacientes tratados con tofersen, señaló el Dr. Ferguson.

Hizo la observación de que el neurofilamento es "una nueva herramienta" para comprender la neurodegeneración. También podría ser "otra especie de señal bioquímica de que la molécula hace algo importante".

Sin embargo, señaló que la concentración de neurofilamento todavía es un marcador explorador.

Los análisis exploradores indicaron una posible lentificación de la pérdida funcional, según se midió mediante la puntuación en la escala de evaluación funcional de la esclerosis lateral amiotrófica-revisada y la megapuntuación dinamométrica manual. Esta última evalúa la fuerza de 16 grupos musculares en brazos y piernas.

Los investigadores señalan que no se pueden sacar conclusiones de estos resultados.

Un análisis post hoc demostró que entre los pacientes con mutaciones en SOD1 asociadas con una evolución rápida de la enfermedad, el declive del deterioro clínico podría haber sido más leve y hubo mayor disminución de la concentración del neurofilamento en el líquido cefalorraquídeo en comparación con aquellos cuya enfermedad siguió un curso más lento.

Esto parece indicar que "si se selecciona el blanco correcto", incluso pacientes con enfermedad grave pueden tratarse, agregó el Dr. Ferguson.

Reconoció que en un estudio relativamente corto como este puede ser más fácil ver los beneficios en pacientes cuya enfermedad avanza con rapidez. Sin embargo, está convencido de que el tratamiento "funcionaría en todos los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica por SOD1, no solo en los pacientes con progresión rápida".

El Dr. Ferguson comentó que los investigadores del estudio se sienten optimistas con los nuevos datos, los cuales "en realidad indican que puede estar desarrollándose un tratamiento significativo para la esclerosis lateral amiotrófica por SOD1".

Sin embargo, "todavía es temprano" en lo que respecta a implementar este tratamiento para los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, señaló.

En la actualidad se evalúan la tolerabilidad y la eficacia de tofersen en un estudio de fase 3, aleatorizado, de doble enmascaramiento, controlado con placebo.

Las limitaciones del presente estudio fueron el pequeño número de participantes, la breve duración del tratamiento y el seguimiento, la naturaleza exploratoria de las variables de eficacia y los métodos post hoc para definir al subgrupo con progresión rápida.

Aunque una ventaja de tofersen es que puede entrar en el núcleo de la célula, tal vez reforzando la eficacia, una desventaja podría ser que los pacientes necesiten varios tratamientos administrados a través de punción lumbar. Después de tres dosis iniciales, el fármaco se administra cada mes.

Un enfoque alternativo podría ser una estrategia de vector vírico.

Hallazgo "impresionante"

En el segundo estudio, investigadores evaluaron la tolerabilidad de una sola infusión intratecal de un vector vírico como tratamiento ideado para dirigirse a SOD1 en dos pacientes con esclerosis lateral amiotrófica familiar. Los dos pacientes eran un hombre de 22 años cuya madre había fallecido por esclerosis lateral amiotrófica a los 45 años y un hombre de 56 años que tenía un antecedente familiar de la enfermedad.

El objetivo del tratamiento mediante vector vírico es suprimir continuamente la actividad del gen mutante, expresó a Medscape Noticias Médicas el coinvestigador del estudio, Dr. Robert H. Brown, Jr., profesor de neurología de la University of Massachusetts Medical School en Worcester, Estados Unidos.

"El virus básicamente deja un fragmento de ADN y este se mantiene formando el agente que suprime al gen", destacó el Dr. Brown.

Señaló que el primer paciente tuvo una mutación que produce una enfermedad de desarrollo rápido, "terriblemente devastadora".

Al inicio la pierna derecha del paciente, en la cual el movimiento había empeorado en el curso de varias semanas, "pareció adquirir más fuerza y mantenerse fuerte por mucho tiempo. Nunca he visto esto en esta clase de mutación", señaló el Dr. Brown.

El paciente falleció a consecuencia de la esclerosis lateral amiotrófica. En la necropsia hubo datos de supresión de SOD1 en la médula espinal. Se observó cierta preservación de las motoneuronas en el lado derecho de la médula espinal, lo que el Dr. Brown consideró un hallazgo "impresionante".

"Nunca antes hemos visto la preservación de las motoneuronas en una necropsia de un paciente con esta clase de mutación", destacó.

Antes del fallecimiento del paciente hubo algunos signos iniciales de disminución de SOD1 en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, el enfermo desarrolló una respuesta inflamatoria en las membranas entre las que circula el líquido cefalorraquídeo, conocida como meningorradiculitis.

"En este contexto, el nivel de SOD1 volvió a incrementarse, así que no pudimos afirmar que hubiéramos producido una disminución duradera importante", puntualizó el Dr. Brown.

Basta con uno

Puesto que la meningorradiculitis ocurrió en el primer paciente, se administraron fármacos inmunodepresores al segundo.

El estado funcional y la capacidad vital del segundo paciente estuvieron relativamente estables durante un periodo de 60 semanas, una evolución que podría ser característica de la progresión lenta de la enfermedad en pacientes con este genotipo de SOD1.

Al igual que con el primer paciente, este hombre no presentó un cambio sustancial en las concentraciones de proteína SOD1 en el líquido cefalorraquídeo ni mostró mejora clínica.

La principal ventaja de la genoterapia vírica es que podría ser un tratamiento de una sola ocasión; en condiciones ideales se podría utilizar para reemplazar un solo gen faltante en trastornos, como la fibrosis quística.

"La esperanza es que el virus deje el modulador del gen o el propio gen de interés, dependiendo de la enfermedad, y que el gen se mantenga allí por tiempo más o menos indefinido. Así que el patrón es: 'Basta con uno' si todo marcha bien", puntualizó el Dr. Brown.

Este pequeño estudio ilustra que la genoterapia "inactiva genes sin problema y el grado de supresión de genes puede ser importante", añadió el especialista.

La mayor parte de las mutaciones de SOD1 podrían tratarse con este vector vírico de microARN, añadió. Se han identificado más de 180 de estas mutaciones en la esclerosis lateral amiotrófica.

Ahora se necesitan más estudios para determinar los resultados de este método en un número más grande de pacientes que tengan esclerosis lateral amiotrófica con mutaciones en SOD1, afirmaron los investigadores.

Estrategia al alcance

Los dos estudios son alentadores por cuanto demuestran que una estrategia de medicina de precisión para la esclerosis lateral amiotrófica asociada con genes individuales mutados "puede estar al alcance", indicó la Dra. Hardiman.

Señaló que la terapia génica se ha utilizado satisfactoriamente en otros trastornos de motoneuronas.

Por ejemplo, un oligonucleótido no codificante y un vector vírico tienen "eficacia muy importante" en una forma de atrofia muscular espinal que se presenta en lactantes. "Por consiguiente, ya está ahí la prueba de principio fundamental", destacó.

La reducción de los niveles de SOD1 entre el grupo que recibió tofersen en la dosis más alta en el primer estudio, indica "la acción sobre el objetivo", añadió la Dra. Hardiman.

En ese estudio la disminución documentada de la proteína en el líquido cefalorraquídeo al parecer estuvo relacionada con la dosis, lo mismo que el efecto sobre los neurofilamentos, lo que es un biomarcador indicativo de daño neuronal, señaló.

En el segundo estudio los datos anatomopatológicos del primer paciente también indican "indicios de acción sobre el objetivo", comentó la Dra. Hardiman.

Sin embargo, añadió: "No sabemos mucho sobre el desenlace del segundo caso, a no ser porque al parecer la inmunodepresión fue provechosa".

Nueva esperanza

Los dos estudios tienen salvedades, agregó la Dra. Hardiman. Por ejemplo, no está claro si los tratamientos conferirían beneficio para toda variante de SOD1.

"Esos son tratamientos muy costosos y necesitaremos cierto grado de certeza para poder determinar si este debería ser o no ser un tratamiento de un paciente", añadió la Dra. Hardiman.

También señaló que los estudios no tuvieron la potencia para proporcionar prueba de eficacia y que planteaban dudas sobre la precisión de la escala de evaluación funcional de la esclerosis lateral amiotrófica-revisada.

Un problema es que la parte respiratoria de la escala es "muy insensible"; otro es que la escala no capta los elementos no motores, como la cognición y la conducta, destacó.

Utilizar una combinación de declive de la puntuación en la escala de evaluación funcional de la esclerosis lateral amiotrófica-revisada y sobrevida "probablemente sería más provechoso", agregó.

Es importante comprender cómo alterar la influencia genética en un trastorno para poder identificar tratamientos satisfactorios, añadió la especialista. Por ejemplo, el descubrimiento del gen BRCA condujo a los oncólogos a desarrollar una estrategia de medicina de precisión para el tratamiento del cáncer de mama.

En lo que respecta a la esclerosis lateral amiotrófica, al comenzar con subgrupos que tienen características genómicas específicas, "los investigadores proporcionan nuevas esperanzas a los pacientes con riesgo genético para esta enfermedad devastadoramente mortal", finalizó la Dra. Hardiman.

El primer estudio fue financiado por Biogen. El segundo estudio fue financiado por una beca de la Alzheimer Association, un premio de la Jack Satter Foundation, la ALS Association, el Angel Fund for ALS Research, ALS Finding a Cure, ALS-One, Project ALS, el Massachusetts General Hospital, los Max Rosenfeld and Cellucci Funds for ALS Research y varios miembros sénior de Bain Capital. El Dr. Ferguson es empleado y tiene acciones en Biogen. El Dr. Brown recibe apoyo económico del National Institute of Neurological Disorders and Stroke. También es co-fundador de Apic Bio. La Dra. Hardiman es editora en jefe del Journal of Amyotrophic Lateral Sclerosis andFrontotemporal Degenerations, ha dado consultoría a Cytokinetics, Mitsubishi y Wave, y recibe becas para investigación de Novartis y Merck. Durante los últimos dos años también ha sido investigadora principal en estudios clínicos sobre esclerosis lateral amiotrófica patrocinados por Orion y Cytokinetics y en la actualidad forma parte de la junta de vigilancia de datos y seguridad de Accelsior.

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Citar este artículo: Nueva esperanza para pacientes con esclerosis lateral amiotrófica - Medscape - 14 de jul de 2020.