Citarabina más venetoclax supera a citarabina a dosis bajas sola en leucemia mieloide aguda

M. Alexander Otto

Conflictos de interés

2 de julio de 2020

Aproximadamente a los 18 meses de seguimiento en el tratamiento de pacientes vírgenes a tratamiento con leucemia mieloide aguda de edad igual o mayor a 75 o que no eran aptos a quimioterapia intensiva, la mediana de sobrevida global fue de 8,4 meses cuando se asignaron al azar a citarabina a dosis bajas más el inhibidor de BCL-2 venetoclax, frente a 4,1 meses con citarabina a dosis bajas más placebo.[1]

Los resultados del ensayo de fase 3 se presentaron de manera virtual en el Congreso Anual de la European Hematology Association (EHA) de 2020.

La combinación también mejoró las tasas de remisión, la sobrevida libre de progresión, los desenlaces informados por los pacientes y disminuyó los requerimientos de transfusiones. Los eventos adversos fueron manejables.

Los hallazgos posicionan al complemento de citarabina a dosis bajas con venetoclax "como un potencial nuevo estándar de atención" para pacientes no tratados que no son elegibles para quimioterapia intensiva, comentó el investigador principal, Dr. Andrew Wei, Ph. D., investigador de leucemia mieloide aguda en la Monash University en Melbourne, Australia.

El estudio aborda una necesidad insatisfecha sustancial. La mediana de edad al momento del diagnóstico de la leucemia mieloide aguda es mayor a 68 años y son frecuentes las comorbilidades, como insuficiencia cardiaca y aclaramiento de creatinina reducido, que hacen que el riesgo de toxicidad con la quimioterapia estándar sea demasiado alto. La monoterapia es de beneficio limitado, por lo que el grupo del Dr. Wei y otros buscan mejores opciones para cerrar la brecha del tratamiento cuando la quimioterapia estándar está contraindicada.

Se están investigando varias combinaciones, incluida citarabina a dosis bajas más venetoclax, que parece tener un efecto sinérgico mayor que cualquiera de los agentes por sí solos, explicaron el Dr. Wei y sus colaboradores en su artículo, que se publicó en versión electrónica para coincidir con su presentación.[1]

En un comentario relacionado, el Dr. Bob Lowenberg, Ph. D., hematólogo del Erasmus University Medical Center, en Rotterdam, y el Dr. Gerwin Huls, Ph. D., del University Medical Center Groningen, ambos en Países Bajos, indicaron que el estudio "representa un paso valioso, aunque moderado, para avanzar en el camino hacia un mejor futuro terapéutico para los pacientes no aptos con leucemia mieloide aguda".[2]

"Una población desafiante con leucemia mieloide aguda"

En el estudio, 143 pacientes fueron asignados al azar a recibir venetoclax oral (600 mg diarios) y 68 a placebo en ciclos de 28 días, como complemento a citarabina a dosis bajas (20 mg/m2) administrada por vía subcutánea en los días 1 a 10 de cada ciclo.

"Este estudio incluyó una población desafiante con leucemia mieloide aguda, con casi 60% de edad igual o mayor a 75 años y alta proporción de pacientes con enfermedades secundarias (38%), tratamiento previo con agentes hipometilantes (20%), bajo riesgo citogenético (32%) y mutaciones TP53 (15%), factores asociados conocidos con un mal pronóstico en la leucemia mieloide aguda", señalaron los investigadores en su informe.

Hubo un beneficio numérico en la sobrevida global a los 12 meses, el desenlace primario prospectivo, pero no fue estadísticamente significativo. Sin embargo, a los 18 meses, y después de ajustar para una tasa más alta de leucemia mieloide aguda secundaria en el grupo de venetoclax y otros factores de confusión en un análisis post hoc, las diferencias de sobrevida fueron estadísticamente significativas. El beneficio de sobrevida global de 4,3 meses con la combinación se tradujo en reducción de 30% en el riesgo de muerte (OR: 0,70; IC 95%: 0,50 - 0,99; p = 0,04).

Los resultados de sobrevida "fueron particularmente prometedores para los subgrupos de pacientes con mutación NPM1- (mediana de sobrevida global no alcanzada) y mutación IDH1/2 (mediana de sobrevida global: 19,4 meses)", señaló el equipo.

La remisión completa fue de 48% en el grupo de venetoclax, en comparación con 13% en el grupo de placebo; 34% de los pacientes con venetoclax, en comparación con 3% de aquellos con placebo entraron en remisión después del primer ciclo. El grupo con venetoclax también tuvo una mediana de sobrevida libre de progresión más larga (4,7 meses frente a 2 meses); tasas más altas de independencia de transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas (37% frente a 16%) y tasas más altas de niveles de enfermedad residual mínima citométrica por debajo de 0,1% (6% frente a 1%).

Los investigadores informaron que los hallazgos se correlacionaron con "fuertes mejoras" en los desenlaces reportados por los pacientes, como fatiga y calidad de vida.

Mitigación de riesgos

Los eventos adversos de grado 3 o superiores incluyeron neutropenia febril (32% en el grupo de venetoclax frente a 29% en el grupo de placebo), neutropenia (47% venetoclax frente a 16% placebo), trombocitopenia (45% frente a 37%) anemia (25% frente a 22%). Los ocho casos de síndrome de lisis tumoral formaban parte del grupo de venetoclax. El sangrado de grado 3 o superior fue mayor en el grupo de venetoclax (11% frente a 7%), pero la incidencia de sangrado fatal fue similar entre ambos grupos (1,4% de venetoclax frente a 1,5%).

"Aunque el grupo de venetoclax mostró aumentos moderados en los eventos adversos hematológicos la tasa de eventos adversos que condujo a la interrupción del tratamiento (24% frente al 25%) y la tasa de eventos adversos graves, como neumonía y sepsis, fueron casi idénticas entre ambos grupos", señaló el equipo.

La combinación es más mielosupresora pero los efectos fueron mitigados principalmente por las interrupciones y reducciones de la dosis de venetoclax. Para mitigar el riesgo de síndrome de lisis tumoral los pacientes fueron hospitalizados para su evaluación y profilaxis durante el aumento de 4 días de venetoclax en el primer ciclo de tratamiento y durante 24 horas después de alcanzar el objetivo de 600 mg. "Creo que es una medida extremadamente importante para evitar esta pequeña pero importante complicación", indicó el Dr. Wei.

Un moderado paso adelante

Los doctores Lowenberg y Huls señalaron en su comentario que a pesar de los resultados favorables "aún son moderados, con una rápida caída de las curvas de sobrevida a valores de aproximadamente 25% o menos a los 18 meses y las tasas de sobrevida libre de progresión incluso caen a niveles considerablemente más bajos".

Además, hubo una "correlación débil entre las diferencias relativamente amplias en las tasas comparativas de remisión completa/remisión completa con recuperación incompleta (RC/RCi) y diferencias mucho más pequeñas en la sobrevida, tal vez debido a una profundidad limitada de las respuestas completas después del tratamiento con venetoclax-citarabina a dosis bajas o el desarrollo temprano de la resistencia al tratamiento", añadieron.

El comentario también señaló otra opción, agregar el inhibidor de la vía de Hedgehog, glasdegib, en lugar de venetoclax, a citarabina a dosis bajas. También mejoró la sobrevida en un estudio aleatorizado similar en pacientes con leucemia mieloide aguda no aptos y con síndrome mielodisplásico de alto riesgo, con una mediana de sobrevida de 4,9 meses con citarabina a dosis bajas sola y una mediana de sobrevida de 8,8 meses con la combinación.[3]

Esquemas en duelo

Otro enfoque alternativo, venetoclax más el agente hipometilante, azacitidina, atrajo mucha atención en el congreso cuando se informó que la combinación tenía una mediana de sobrevida global de 14,7 meses frente a 9,6 meses con azacitidina sola en pacientes que no eran candidatos para quimioterapia intensiva.[4] Las tasas de RC/RCi fueron de 66% con la combinación frente a 28%.

"Parece que los resultados fueron mejores con la combinación de venetoclax y azacitidina" que venetoclax más citarabina a dosis bajas, destacó el Dr. Gunnar Juliusson, Ph. D, de la Lund (Sweden) University, quien moderó la presentación del Dr. Wei.

El Dr. Juliusson interrogó si había una manera de identificar a los pacientes que mejorarían en un esquema en comparación con el otro y expresó su curiosidad ante el hecho de que el estudio de azacitidina utilizó una dosis de 400 mg de venetoclax, en lugar de 600 mg.

El Dr. Wei notó la alta incidencia de factores de mal pronóstico en su estudio, incluido el tratamiento previo de agentes hipometilantes en 20%, pero también "que no estamos seguros" si hay un beneficio clínicamente significativo con la dosis más alta.

Asimismo, agregó que se desconoce el número óptimo de ciclos de venetoclax para una mejor respuesta. Por ahora el tratamiento es "recomendado hasta la progresión de la enfermedad, la intolerancia a la dosis o la preferencia del paciente o del médico". Los participantes que recibieron venetoclax en su estudio tuvieron una mediana de cuatro ciclos de tratamiento frente a dos en el grupo de placebo. Los pacientes con combinación en el estudio de azacitidina tuvieron una mediana de siete ciclos, en comparación con 4,5 en el grupo de placebo.

Venetoclax está autorizado en Estados Unidos en combinación con azacitidina, decitabina o citarabina a dosis bajas para la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada en adultos de edad igual o mayor a 75 años o que tienen comorbilidades que impiden el uso de quimioterapia de inducción intensiva, a una dosis diaria de 400 mg con agentes hipometilantes y de 600 mg con citarabina a dosis bajas.

Se señala que "la aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios".

Ambos ensayos de venetoclax fueron patrocinados por el fabricante del fármaco, AbbVie, que participó en la interpretación de datos y otros asuntos. El Dr. Wei es consultor y recibe fondos de investigación de la compañía, y también recibe pagos de regalías en relación con venetoclax. Los comentaristas han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. Los conflictos de interés, si los hubo, no se informaron para el Dr. Juliusson.

Este artículo fue originalmente publicado en MDedge.com.

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Comentario

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