¿Es la metformina el mejor tratamiento de primera línea para las personas con diabetes?

Marlene Busko

Conflictos de interés

1 de julio de 2020

El metanálisis más grande de medicamentos para la diabetes hasta la fecha comparó indirectamente 21 fármacos reductores de la glucosa para adultos con diabetes de tipo 2 en nueve clases de medicamentos y 453 ensayos clínicos, para ayudar a guiar el tratamiento en un "panorama complejo y desafiante".[1]

O, en palabras de uno de los editorialistas, para ayudar a los médicos a seleccionar "el medicamento correcto para la diabetes para el paciente correcto y el resultado correcto".[2]

El análisis del Dr. Apostolos Tsapas, Ph. D., de la Aristotle University of Thessaloniki en Salónica, Grecia, y sus colaboradores fue publicado en versión electrónica el 29 de junio en Annals of Internal Medicine.

Los investigadores identificaron ensayos aleatorizados publicados en inglés de medicamentos para reducir la glucosa, incluidos los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2) y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1), que tuvieran al menos 24 semanas de seguimiento y que informaran desenlaces glucémicos, vasculares y de mortalidad.

Informaron la efectividad del medicamento para cuatro categorías de pacientes: pacientes con diabetes vírgenes a tratamiento farmacológico o pacientes con diabetes que toman metformina con riesgo bajo o alto de enfermedad cardiovascular.

Pacientes vírgenes a tratamiento con bajo o alto riesgo de enfermedad cardiovascular

Para los pacientes sin tratamiento, los principales hallazgos e implicaciones son:

  • Para pacientes vírgenes a tratamiento y bajo riesgo cardiovascular el uso de metformina parece justificado.

  • Para los pacientes vírgenes a tratamiento farmacológico y mayor riesgo cardiovascular el tratamiento inicial óptimo no está claro debido a la falta de evidencia pertinente.

"En pacientes vírgenes a tratamiento todos los medicamentos, excepto los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), fueron tan eficaces como la metformina para reducir el nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c)", escribieron el Dr. Tsapas y sus colaboradores.
En pacientes vírgenes a tratamiento con bajo riesgo cardiovascular, no hubo diferencias en la mortalidad y los desenlaces vasculares entre los medicamentos.

"No identificamos ningún ensayo que reclutara exclusivamente pacientes vírgenes a tratamiento farmacológico con mayor riesgo cardiovascular", señalan los investigadores.

Tratamiento basado en metformina y riesgo bajo o alto de enfermedad cardiovascular

Para los pacientes que toman metformina los principales hallazgos e implicaciones son:

  • Para los pacientes con bajo riesgo cardiovascular que reciben tratamiento basado en metformina los resultados vasculares fueron similares para las diferentes terapias, por lo que la terapia debe elegirse en función de su efecto sobre otros resultados de eficacia y seguridad.

  • Para los pacientes con mayor riesgo cardiovascular que reciben tratamiento basado en metformina la elección óptima entre agonistas específicos del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 e inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 debe basarse en el perfil cardiovascular de los agentes individuales y guiarse por las preferencias personales y las prioridades terapéuticas de los pacientes.

El Dr. Tsapas y sus colaboradores explican que "cuando se usaron como complemento de la terapia basada en metformina, los esquemas de insulina y agonistas del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 fueron los más eficaces para reducir el nivel de hemoglobina glucosilada, mientras que las sulfonilureas, la terapia basal-bolo de insulina y la insulina premezclada aumentaron las probabilidades de hipoglucemia grave".

En pacientes con bajo riesgo cardiovascular que recibieron tratamiento basado en metformina los resultados vasculares con las terapias complementarias fueron similares a aquellos con placebo.

En pacientes con mayor riesgo cardiovascular que recibieron tratamiento basado en metformina, agregar semaglutidaempagliflozinaliraglutida redujo la mortalidad por todas las causas y la muerte cardiovascular, mientras que agregar exenatida o dapagliflozina de liberación prolongada solo redujo la mortalidad por todas las causas.

Tanto dulaglutida como semaglutida subcutánea disminuyeron las probabilidades de ictus.

Canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina tuvieron un efecto favorable en la hospitalización por insuficiencia cardiaca o desarrollo de enfermedad renal en etapa terminal.

Semaglutida subcutánea se asoció con mayores probabilidades de retinopatía diabética.

La incidencia de amputación aumentó con canagliflozina y se redujo con liraglutida.

En comparación con metanálisis anteriores, el estudio actual fue mucho más grande (453 ensayos; 320.474 pacientes) e incluyó "ensayos con desenlaces cardiovasculares o renales publicados recientemente y ensayos con nuevos agentes, como semaglutida oral", escribieron el Dr. Tsapas y sus colaboradores.

Sin embargo, las limitaciones del estudio incluyen el hecho de que los pacientes con bajo riesgo cardiovascular eran una población mixta con riesgo cardiovascular desconocido o variable.

Además, la definición de riesgo cardiovascular alto fue inconsistente y las posibles diferencias en la función renal basal pueden haber afectado los hallazgos de la enfermedad renal final. Y el tratamiento con metformina difería en los ensayos individuales.

Más evidencia, pero quedan preguntas clave

En el editorial adjunto, la Dra. Christine G. Lee y el Dr. William T. Cefalu del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) en Bethesda, Estados Unidos, comenzaron reconociendo que "el panorama de la atención de la diabetes se ha vuelto cada vez más complejo" en los últimos años.

Las guías clínicas reconocen la necesidad de considerar las diferencias de los pacientes (como la duración de la diabetes y el riesgo de enfermedad cardiovascular, efectos adversos y las comorbilidades) para poder establecer objetivos de tratamiento individualizados.

Sin embargo, los ensayos con desenlaces cardiovasculares para los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 muestran "beneficios tanto para cardioprotección como para protección renal más allá del control glucémico, lo que ha hecho que la selección de medicamentos para diferentes objetivos terapéuticos sea más desafiante, "especialmente porque hay escasez de ensayos comparativos cara a cara de los medicamentos más nuevos".

"Una pregunta clínica clave que permanece hoy en día", escriben los editorialistas, "es si alguno de estos medicamentos más nuevos se puede usar como monoterapia inicial" y si tienen mejores resultados de glucemia, enfermedad cardiovascular y mortalidad que la metformina.

Asimismo, no está claro si los pacientes con bajo riesgo cardiovascular se beneficiarían más de un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 o un agonista del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 agregado a la metformina.

Por lo tanto, el metanálisis realizado por el Dr. Tsapas y sus colaboradores es útil para tratar de llenar este "hueco en la literatura". Entre sus hallazgos, confirmó que "los medicamentos para la diabetes en todas las clases, tanto en pacientes vírgenes a tratamiento como en pacientes tratados con metformina, son más efectivos para reducir los niveles de hemoglobina glucosilada que el placebo", según los doctores Lee y Cefalu.

El análisis también identificó que para los pacientes con diabetes de tipo 2 que estaban recibiendo metformina y tenían un alto riesgo de enfermedad cardiovascular, ciertos agonistas del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 e inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 disminuyeron significativamente los riesgos de mortalidad por todas las causas y cardiovascular.

Sin embargo, aunque los resultados como la amputación, la enfermedad ocular asociada a la diabetes y la disfunción sexual son importantes para los pacientes, pocos ensayos recopilaron estos datos.

"Los ensayos clínicos deberían intentar reclutar una población de pacientes más heterogénea que incluya el rango completo de riesgo cardiovascular y la duración de la diabetes y deberían tratar de clasificar estos factores de manera similar", insisten los doctores Lee y Cefalu.

"Además, el uso de un conjunto básico de resultados secundarios estándar que incluyen resultados importantes para el paciente también facilitarían las comparaciones de los resultados de mayor relevancia para nuestros pacientes".

39 ensayos en curso o recién finalizados inéditos

El Dr. Tsapas y sus colaboradores agregan que en una búsqueda en abril de 2020 en ClinicalTrials.gov obtuvieron 39 ensayos pertinentes en curso o recientemente completados pero no publicados que "se espera que fortalezcan la evidencia sobre los efectos de los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 e inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 en los desenlaces vasculares".

Estos estudios incluyen dos ensayos con desenlaces cardiovasculares en curso con semaglutida oral (NCT03914326) y dapagliflozina (NCT03982381) y un ensayo con desenlaces cardiovasculares recientemente completado para ertugliflozina (NCT01986881), VERTIS-CV, cuyos resultados se informaron de manera virtual como parte del Congreso Anual de la American Diabetes Association (ADA) 2020.

Hay tres ensayos con desenlaces renales en curso con semaglutida subcutánea (NCT03819153), dapagliflozina (NCT03036150) y empagliflozina (NCT03594110), y los ensayos con desenlaces renales para dapagliflozina y empagliflozina también reclutaron pacientes sin diabetes de tipo 2, con el requisito de que tuvieran enfermedad renal crónica.

Además dos ensayos en curso con empagliflozina (NCT03057977 y NCT03057951) y un ensayo con dapagliflozina (NCT03619213) están evaluando los efectos a largo plazo de estos agentes en el resultado compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca con o sin diabetes de tipo 2.

El estudio fue financiado por European Foundation for the Study of Diabetes Patient-Centred Treatment to Support a Holistic Approach Toward Type 2 Diabetes (PACT) program, con el apoyo de una beca educativa sin restricciones de AstraZeneca. Los conflictos de interés para los autores y editorialistas se enumeran en el artículo y la editorial.

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