El estudio DAPA-HF ya modificó la práctica cardiológica al inaugurar una nueva clase de fármacos para pacientes con insuficiencia cardiaca, independientemente de que tengan o no diabetes. Ahora el estudio está generando indicios de cómolos beneficia. Por el momento lo hace a través del proceso de eliminación.
Un nuevo análisis señala que dapagliflozina no necesitó ayuda de los diuréticos de asa para reducir el riego de eventos clínicos en pacientes con insuficiencia cardiaca y reducción de la fracción de eyección, un beneficio observado en toda la diversidad de niveles de hemoglobina glucosilada, y que no afecta a la función renal, señalaron los investigadores de DAPA-HF.
Asimismo, el uso de dapagliflozina y sus efectos clínicos no se asociaron con cambios en la dosis del diurético de asa.
Estos hallazgos y otros indican que el fármaco ayuda en la reducción de la fracción de eyección al menos parcialmente por algún otro mecanismo que su propio efecto diurético, indicaron los investigadores.
Tales conceptos serán importantes en las decisiones caso a caso para determinar la conveniencia de utilizar el fármaco, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 que en un tiempo se reservó para pacientes con diabetes, dado el panorama recientemente más amplio de las opciones de tratamiento de la insuficiencia cardiaca.
Como se informó previamente sobre el estudio DAPA-HF, con más de 4.700 pacientes, los que recibieron dapagliflozina mostraron reducciones significativas en el criterio principal de valoración, una combinación de muerte por causas cardiovasculares, hospitalización por insuficiencia cardiaca, y consultas urgentes por insuficiencia cardiaca que requirieron tratamiento intravenoso durante el curso de aproximadamente 18 meses. Cuarenta y cinco por ciento de los pacientes con diabetes de tipo 2, y 55% sin ella obtuviron beneficio casi igual en el estudio controlado con placebo en cuanto a ese criterio de valoración, lo mismo que para la mortalidad por todas las causas.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 funcionan en la diabetes al promover la excreción urinaria de glucosa. Esto había dado lugar a que algunos conjeturaran que su beneficio en la reducción de la fracción de eyección proviene principalmente de un efecto diurético; los hallazgos actuales en gran parte descartan esta posibilidad.
"Nuestros hallazgos demuestran que el tratamiento con dapagliflozina fue eficaz independientemente del uso de diurético o de la dosis de diurético. También muestran que dapagliflozina no condujo a un incremento de los efectos adversos renales o la suspensión del tratamiento en los pacientes tratados con un diurético", señaló a Medscape la ensayista, Dra. Alice M. Jackson, ChB.
"De hecho, los efectos adversos renales en general fueron menos frecuentes en pacientes tratados con dapagliflozina, para todas las categorías de diurético", señaló Jackson, de la University of Glasgow, en Reino Unido.
Jackson presentó el nuevo análisis el 5 de junio en una Sesión Científica de las Últimas Novedades durante HFA Discoveries, el congreso virtual que sustituyó al congreso científico anual de la Heart Failure Association de la European Society of Cardiology. Las sesiones de la Heart Failure Association fueron realizadas de forma virtual este año a causa de la pandemia de COVID-19.
Al inicio, 84% de los pacientes estaba recibiendo diuréticos habituales. En el análisis post hoc se dividió a todos los pacientes según el nivel de dosis de diurético de asa: ninguno, menos de 40 mg de equivalente de furosemida; 40 mg de equivalente de furosemida, o más de 40 mg de equivalente de furosemida. Los desenlaces clínicos fueron similares en los cuatro grupos.
A los médicos del estudio "no se les hizo ninguna recomendación específica para ajustar las dosis del diurético, pero se les alentó a evaluar la volemia y hacer cambios en el tratamiento farmacológico con base en esto, de ser necesario", indicó Jackson.
"Esto indica que en la mayoría de los pacientes, iniciar dapagliflozina no requerirá un cambio de la dosis del diurético", agregó.
Con la advertencia de que la tasa de eventos fue baja en los relativamente pocos pacientes a los que no se prescribió diuréticos de asa, "la magnitud del beneficio de dapagliflozina al parecer es mayor en pacientes no tratados con un diurético", añadió.
No hubo indicio de un efecto de dosis-respuesta del diurético o interacción estadística entre el uso del diurético y los desenlaces clínicos con dapagliflozina, señaló Jackson en la entrevista.
Cabe hacer notar que en el análisis, los niveles de hematocrito se dispararon poco después de que los pacientes comenzaron tratamiento activo, pero no se elevaron mucho en el grupo con placebo. La elevación sostenida del hematocrito con dapagliflozina, observada con todos los niveles de dosis de diurético, persistió aún después de reducciones de la dosis a los seis meses, indicó.
"Dapagliflozina es eficaz en la reducción de la fracción de eyección independientemente del tratamiento diurético de fondo; por consiguiente, es casi seguro que no actúa puramente como un diurético", comentó a Medscape el Dr. Andrew J. Coats, D. Sc.
Los hallazgos también "reducen la inquietud de que los efectos beneficiosos de dapagliflozina solo se observan en pacientes sin dosis de diurético efectiva",dijo Coats, de la University of Warwick en Coventry, Reino Unido.
"En conjunto, estos datos dan más confianza en el sentido de que dapagliflozina puede utilizarse sin riesgo en la insuficiencia cardiaca, y tiene un efecto beneficioso independientemente del uso de fármacos diuréticos", agregó el comentarista invitado, Dr. Wolfram Doehner, Ph. D., del Charité-Universitätsmedizin en Berlín, después de la presentación del análisis por Jackson.
Hizo especial mención de la elevación sostenida del hematocrito con dapagliflozina. "Aunque este efecto probablemente se relaciona con la reducción leve del volumen plasmático secundaria al tratamiento con dapagliflozina, cabe hacer notar que el incremento del hematocrito fue independiente de cualquier cambio de la dosis de diurético", agregó Doehner.
"Si mecanismos adicionales desempeñan un papel en este incremento observado del hematocrito, puede ser de interés averiguarlo en investigaciones ulteriores", destacó.
Jackson señaló varias observaciones que indican que el hallazgo del hematocrito no es explicable por la hemoconcentración consecutiva a reducción del volumen plasmático; al menos no del todo.
Por ejemplo, los niveles de hematocrito aumentaron "sin ningún indicio de una relación entre la dosis del diurético y el grado de elevación del hematocrito con dapagliflozina", manifestó a Medscape.
Las elevaciones persistieron aun con las reducciones de la dosis de diurético a los 6 y 12 meses, "lo cual debería haber dado lugar a una disminución de la hemoconcentración si la cusa hubiese sido la reducción del volumen".
Asimismo, "entre los pacientes que no tomaban un diurético, la hipovolemia se presentó con menos frecuencia en el grupo con dapagliflozina que en el grupo con placebo, pero de todas maneras hubo un aumento similar del hematocrito con dapagliflozina", agregó.
Tanto Jackson como Coats señalaron que es improbable que la elevación sostenida del hematocrito con el fármaco plantee un riesgo importante.
Teóricamente, "el incremento del hematocrito podría reducir el flujo sanguíneo en los vasos periféricos, favoreciendo la isquemia y la trombosis. Pero la magnitud del efecto es pequeña, y es improbable que tenga importancia clínica", destacó Coats.
No se pudo determinar una dosis del diurético para los 128 de los 4.744 pacientes del estudio con reducción de la fracción de eyección aleatorizados, de manera que el análisis post hoc se limitó a los 4.616 restantes. De estos, 746 no estaban recibiendo diuréticos al inicio; 1.311 estaban recibiendo diuréticos de asa en una dosis de menos de 40 mg de equivalente de furosemida, o solamente un diurético diferente a los de asa; 1.365 estaban tomando 40 mg de equivalente de furosemida, y 1.204 estaban recibiendo dosis más altas de diuréticos de asa.
La media de la dosis inicial fue de 60 mg de equivalente de furosemida, que aumentó un poco durante todo el estudio. Sin embargo, la dosis inicial y el incremento fueron similares en los grupos con placebo y con dapagliflozina. Jackson añadió que 84% y 83% de los pacientes que recibieron dapagliflozina o placebo, respectivamente, mantuvieron su dosis inicial a los 6 meses, y casi 77% de los dos grupos a los 12 meses.
La reducción del criterio principal de valoración importante del estudio en general para dapagliflozina frente a placebo se aplicó del mismo modo a pacientes que no recibían un diurético y a aquellos con cualquier dosis de diurético; el efecto del uso de diurético tuvo un valor de p de 0,23 para la interacción. Los hazard ratio (HR) fueron:
0,57 (0,36 - 0,92) para pacientes que no recibían diuréticos.
0,78 (0,68 - 0,90) para pacientes con dosis de algún diurético.
0,74 (0,65 - 0,85) en general.
Durante su presentación virtual formal, Jackson manifestó que los pacientes con diuréticos mostraron "tendencia hacia una hipovolemia ligeramente mayor en los que recibieron dapagliflozina que en quienes recibieron placebo, pero el exceso fue pequeño y no mayor de cerca de 3% en los que tomaron 40 mg de diurético equivalente a furosemida. Por suerte, esto no dio lugar a un incremento de la frecuencia de los efectos adversos renales ni suspensión del fármaco del estudio".
| Tasa de hipovolemia* según grupo de diurético y grupo de tratamiento en DAPA-HF | ||
| Categoría del diurético | Placebo (%) | Dapagliflozina (%) |
| No diurético | 8,5 | 4,3 |
| < 40 mg de equivalente de furosemida | 5,3 | 5,5 |
| 40 mg de equivalente de furosemida | 4,9 | 8,0 |
| > 40 mg de equivalente de furosemida | 8,9 | 10,5 |
| *p = 0,12 para la interacción | ||
Los efectos adversos renales también fueron frecuentes en los dos grupos de tratamiento, al igual que los eventos que dieron lugar a la suspensión del tratamiento. Sin embargo, los efectos renales importantes fueron menos comunes en el grupo con dapagliflozina (1,6% frente a 2,7%; p = 0,009), lo mismo que la lesión renal aguda importante notificada por el investigador (1,0% frente a 1,9%; p = 0,007).
"En general, los eventos renales fueron infrecuentes, y dado el pequeño número de efectos adversos, es muy difícil sacar conclusiones sobre el efecto de dapagliflozina en la función renal de acuerdo con subgrupos de dosis de diurético", destacó Jackson.
No obstante, el empeoramiento de la función renal fue menos frecuente con dapagliflozina en tres de los cuatro grupos según la dosis de diurético; la excepción fue el grupo con menos de 40 mg de equivalente de furosemida, "pero la diferencia absoluta en este grupo fue de solo dos eventos".
Al parecer dapagliflozina tiene mecanismos "por debajo de la superficie que deben descubrirse", señaló Doehner como comentarista, procesos que son favorables para el tratamiento de la reducción de la fracción de eyección en los cuales "los diuréticos no juegan un papel importante".
Jackson ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. Coats ha declarado recibir honorarios personales de Actimed, AstraZeneca, Faraday, WL Gore, Menarini, Novartis, Nutricia, Respicardia, Servier, Stealth Peptides, Verona, y Vifor. Doehner recientemente declaró recibir becas y honorarios personales de Vifor, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Sphingotec, ZS Pharma, Bayer y Medtronic.
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Citar este artículo: Dapagliflozina es útil en la insuficiencia cardiaca con reducción de la fracción de eyección sin importar la dosis de diurético: DAPA-HF - Medscape - 18 de jun de 2020.
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