Pocos estudios sobre COVID-19 incluyen mujeres embarazadas, lo que origina protestas

Heather Boerner

Conflictos de interés

17 de junio de 2020

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Cuando una mujer embarazada llegó al consultorio con síntomas de COVID-19, el Dr. Jim Thornton sabía que quería reclutarla en un estudio clínico para ver qué medicación le podría ayudar.

El Dr. Thornton, profesor de obstetricia y ginecología en la University of Nottingham, en Reino Unido, ha pasado en su carrera profesional llevando a cabo estudios aleatorizados controlados en mujeres embarazadas. Sin embargo, cuando buscó un estudio apropiado las opciones eran escasas. De los 2.042 estudios clínicos sobre COVID-19 enumerados en ClinicalTrials.gov el 10 de junio, solo en tres se analiza la terapéutica en mujeres embarazadas; casi todos los estudios terapéuticos excluyen a mujeres embarazadas.

"Es lamentable", señaló.

"Desde luego, la excusa es que las autoridades reguladoras afirman que no se puede incluir a mujeres embarazadas", agregó el Dr. Thornton, quien también hizo seguimiento a COVID-19 en mujeres embarazadas y en lactancia, y desentraña datos duplicados de datos recientes en línea.[1] "Pero de hecho, son mis colaboradores los que ni siquiera están haciendo un esfuerzo. Deberían llamar por teléfono a las autoridades reguladoras y decirles: 'Miren, tengo una mujer embarazada. Quiero reclutarla'. Si todos telefonearan así, podríamos conseguirlo".

Un número creciente de médicos trabaja para reclutar mujeres embarazadas en estudios clínicos. En marzo el American College of Obstetricians and Gynecologists se unió a otras 18 organizaciones médicas para exhortar a National Institutes of Health y a la US Food and Drug Administration (FDA) "con el fin de asegurarse de que mujeres embarazadas y en lactancia se incluyan en toda investigación para el desarrollo de vacunas y tratamientos relacionados con COVID-19".[2]

Desde entonces se han publicado más comentarios, cartas y puntos de vista sobre el tema. Y al parecer han adoptado medidas.

El estudio internacional SOLIDARIDAD, patrocinado por la Organización Mundial de la Salud, modificó sus criterios de inclusión para permitir la participación de mujeres embarazadas.[3] Y un estudio grande en Reino Unido, RECOVERY, permite a las mujeres embarazadas y en periodo de lactancia participar tras consentimiento informado.[4]

El National Institute of Allergy and Infectious Diseases de National Institutes of Health también está actuando en este sentido. "En la actualidad estamos explorando oportunidades de investigación relacionadas con el tratamiento de la COVID-19 durante el embarazo", señalaron funcionarios del National Institute of Allergy and Infectious Diseases a Medscape Noticias Médicas.

Una tendencia cambiante

Tradicionalmente se ha excluido a mujeres embarazadas de estudios clínicos como cuestión de costumbre. En etapas tempranas del embarazo, en especial durante el desarrollo de los órganos de un feto, determinados fármacos pueden causar malformaciones, a veces graves. Sin embargo, en abril de 2018 la FDA emitió un proyecto de guía sobre cómo incluir sin riesgo a mujeres embarazadas en estudios clínicos, proponiendo que esto se realice cuando los estudios preclínicos indiquen que no hay un efecto adverso del fármaco sobre la mujer y el feto.

Más tarde ese año, el Task Force on Research Specific to Pregnant Women and Lactating Women , formado en 2016 y financiado por National Institutes of Health, emitió 15 recomendaciones para mejorar el acceso a estudios clínicos a mujeres embarazadas y en lactancia.

Estas comprenden integrar a mujeres embarazadas y en lactancia de manera más general en el programa de investigación; reducir la responsabilidad de los investigadores que realizan estudios que incluyen mujeres embarazadas, y reformar los reglamentos en torno a la inclusión de mujeres embarazadas en estudios, por ejemplo, eliminando el requisito de que los dos padres otorguen su consentimiento para la participación en estudios clínicos que solo benefician al feto, lo cual permitiría participar a madres solteras.

Lo opuesto a la innovación

La Dra. Sylvia LaCourse, profesora adjunta de alergia y enfermedades infecciosas y salud global de la University of Washington en Seattle, Estados Unidos, ha hecho seguimiento a estos cambios. En las primeras etapas de la pandemia analizó cuáles estudios clínicos en curso reclutarían a participantes que estuvieran embarazadas o en lactancia. Fue casi imposible descifrarlo sin revisar cada estudio individual en los registros de estudios clínicos. Así que optó por una vía más directa.

"Simplemente envié mensajes de correo electrónico a una serie de investigadores principales preguntándoles por estudios" de tratamientos de COVID-19, destacó. Además de pedirles que esclarecieran sus criterios de exclusión durante el embarazo, les dijo que "esta sería información muy útil de aclarar bien. Y si se excluye a las mujeres embarazadas, esto también debería aclararse. Y un motivo de por qué deberían estar ahí".

La respuesta en ese tiempo fue que casi nadie estaba incluyendo a mujeres embarazadas en los estudios. Ninguno de los estudios en que se valoraba remdesivir para pacientes graves hospitalizados permitía mujeres embarazadas. El uso compasivo fue la única opción disponible para que los profesionales clínicos analizaran la utilización de remdesivir en pacientes embarazadas graves.

Incluso más inquietante para la Dra. LaCourse fue que los estudios grandes dirigidos por organizaciones como la Organización Mundial de la Salud y el National Institutes of Health excluían a mujeres embarazadas y en lactancia sin ninguna explicación. Así que ella y sus colaboradores hicieron un llamado en un punto de vista del estudio SOLIDARITY y el Adaptive COVID-19 Treatment Trial del National Institute of Allergy and Infectious Diseases por excluir a mujeres embarazadas y en lactancia, pese a que los diseños pretendían "retirar los obstáculos para implementar un estudio a gran escala mediante la simplificación de procedimientos y variables".[5]

"La exclusión continuada de mujeres embarazadas y en lactancia representa 'exnovación'", escribieron la Dra. LaCourse y sus colaboradores: lo opuesto a innovación.

Un grupo de investigadores hizo el trabajo detallado de evaluar cada uno de los estudios en curso en cuanto a inclusión o exclusión de mujeres embarazadas. El Dr. Maged Costantine, director de la sección de medicina materno-fetal en The Ohio State University Wexner Medical Center en Columbus, Estados Unidos, y sus colaboradores, analizaron 18 registros mundiales de estudios clínicos para ver si los médicos podían reclutar a sus pacientes embarazadas.[6] Encontraron que menos de 2% de todos los estudios clínicos sobre COVID-19 permitían participar a mujeres embarazadas, o mujeres que se pudieran embarazar.

El Dr. Costantine también intervino en un estudio similar de ClinicalTrials.gov, que demostró que dos tercios de los estudios explícitamente excluían a mujeres embarazadas.[7]

"Incluso un estudio en que se evalúan dosis elevadas de suplementos alimentarios antiinflamatorios y antioxidantes, como ácido eicosapentaenoico y ácido gammalinolénico, ha excluido a mujeres embarazadas", escribieron el Dr. Constantine y sus colaboradores.

No hacer daño

Los primeros datos de vigilancia indican que las mujeres embarazadas no tienen más riesgo de desenlaces graves de COVID-19 que las mujeres no embarazadas, y que excluirlas de recibir tratamiento en fase de investigación podría ocasionar más daño que los propios fármacos, según se reportó en Medscape Noticias Médicas.

Ha habido informes tempranos de muerte materna por COVID-19, así como múltiples informes de nacimientos prematuros, señaló la Dra. LaCourse.[8]

Y existe más riesgo de desenlaces negativos a largo plazo en mujeres con COVID-19, incluida la cardiopatía, que se puede añadir a la preeclampsia preexistente, indicó el Dr. Costantine.

Además, cambios inmunitarios relacionados con el embarazo podrían volver a las mujeres más susceptibles a infecciones respiratorias por virus, de acuerdo con un comentario reciente en The Lancet.[9] "Más allá de los riesgos específicos por el virus, enfermedades que cursan con fiebres elevadas en las primeras etapas del embarazo se asocian a malformaciones congénitas específicas, como las del tubo neural", escribieron los autores.

Algunos fármacos que se están evaluando contra COVID-19 están contraindicados en el embarazo. El antipsicótico clorpromazina, por ejemplo, se asocia a incrementos de ciertas malformaciones congénitas.[10]

Otros, como hidroxicloroquina y remdesivir se han utilizado para tratar malaria y Ébola, respectivamente, en mujeres embarazadas.[11,12] Se está evaluando para tratamiento de COVID-19 enoxaparina, una heparina de bajo peso molecular recomendada contra la coagulación sanguínea durante el embarazo, pero no todos los estudios con enoxaparina incluyen a mujeres embarazadas.

Aun otros más, como antiprotozoario nitazoxanida, amoxicilina/clavulanatoazitromicina, están clasificados en la categoría media de embarazo y riesgo (datos preclínicos de que los fármacos no son perjudiciales en el embarazo), pero no en estudios humanos realizados en mujeres embarazadas.[13] Paracetamol también corresponde a esta categoría.

Este es el tipo de escenario en el que se puede argumentar aún más claramente a las personas que puede ser nocivo no contar con datos sobre el embarazo.

Pero la necesidad de estos fármacos es aún más importante para mujeres con COVID-19 embarazadas, señaló la Dra. Jodie Dionne-Odom, directora del programa de virus de inmunodeficiencia humana en mujeres en la University of Alabama en Birmingham, Estados Unidos. Estaba trabajando con colaboradores para organizar una conferencia en el National Institutes of Health sobre la inclusión de mujeres embarazadas en la investigación clínica cuando surgió la pandemia. La conferencia, programada para que tuviera lugar a fines de abril, no ocurrió.

Uno de los temas que el equipo de la conferencia tenía planeado abordar (antes de que ocurriera el brote de COVID) fue: ¿Qué se hace en un brote epidémico cuando hay un motivo claro para incluir mujeres embarazadas en los estudios de tratamiento y vacunas y se pierde la oportunidad?, añadió la Dra. Dionne-Odom.

"Este es el tipo de escenario en que se puede argumentar aún con más claridad a las personas que puede ser dañino no contar con datos sobre el embarazo", añadió.

Cambio en el horizonte

El planteamiento es no incluir a mujeres embarazadas en estudios de fase 1 sobre fármacos en fase de investigación totalmente no evaluados, indicó la Dra. Dionne-Odom. Sin embargo, para la fase 3, un fármaco ya ha demostrado que es seguro en personas no embarazadas.

Si estudios en animales muestran que no hay signos de desenlaces negativos para el embarazo y no hay exceso de anomalías fetales, los investigadores podrían iniciar un estudio de fase 1 específicamente para mujeres embarazadas mientras los estudios en fases 2 y 3 continúan en la población general, explicó.

Como alternativa, los investigadores podrían añadir a mujeres embarazadas a los estudios de fase 3 de fármacos y vacunas que actualmente se investigan.

"En algunos campos solo 5% de los estudios clínicos avanza de la fase 1 a la fase 2, y solo 15% de ellos logra avanzar a la fase 3", informó.

"Si esperamos hasta el próximo verano para ver los resultados de estudios actuales y entonces reclutamos mujeres embarazadas en estudios de vacunas y estudios de tratamiento, es evidente que ya estamos dos años atrasados", destacó la Dra. Dionne-Odom.

Hay una posibilidad muy real de que "una vacuna pudiera estar disponible y ser aprobada para todos excepto mujeres embarazadas", destacó.

Sin embargo, hay cierta esperanza en el horizonte. En respuesta a las observaciones, SOLIDARITY ahora recluta a mujeres embarazadas. Y los médicos pueden invocar un acceso expandido de uso de emergencia para prescribir remdesivir a pacientes graves con COVID-19 que están embarazadas.

"Pero no basta con incluir a mujeres embarazadas en un diseño de estudio para impulsar a las mujeres a participar", señaló el Dr. Constantine. Esto solo otorga a los médicos la capacidad de ofrecer a sus pacientes más opciones.

El Dr. Thornton dijo que habló con su paciente con COVID-19 embarazada sobre el estudio RECOVERY en la University of Oxford, pero ella se negó a participar.

"Es importante que las cosas están cambiando. Estoy potencialmente optimista" concluyó la Dra. LaCourse.

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