Estudio VOYAGER-PAD: rivaroxabán en enfermedad arterial periférica posterior a revascularización

La enfermedad arterial periférica es una manifestación común de aterosclerosis, que afecta aproximadamente a 27 millones de personas en Europa y Norteamérica. Se asocia con mayor riesgo de eventos cardiovasculares debido a la coexistencia de enfermedad coronaria y cerebrovascular.^[1]

Los pacientes con enfermedad arterial periférica tienen entre 20% y 60% mayor riesgo de infarto de miocardio; dos a seis veces más riesgo de muerte cardiovascular, y aumento de 40% del riesgo de ictus. Esto ocurre en parte debido a que muchos pacientes afectados no son diagnosticados, y aún aquellos con enfermedad conocida a menudo no reciben tratamiento.

Por otro lado, parece ser cada vez más evidente que la enfermedad arterial periférica representa un trastorno distinto, caracterizado por alto riesgo de eventos adversos que afectan las extremidades, como la isquemia aguda o la amputación, además de los ya citados eventos cardiovasculares.

Aunque estudios angiográficos han detectado enfermedad coronaria subclínica en una alta proporción de pacientes sometidos a cirugía vascular, solo aproximadamente 30% de estos tiene enfermedad grave.^[2] En poblaciones de ensayos clínicos seleccionados sobre la base de enfermedad arterial periférica sintomática, la prevalencia de enfermedad coronaria sintomática es de aproximadamente 30%, y el antecedente de infarto de miocardio está presente en solo 10% a 20% de los casos, a pesar de una alta prevalencia de tabaquismo, diabetes, y otros factores de riesgo cardiovascular.

Además de dejar de fumar y hacer ejercicio, las estatinas, inhibidores de la enzima convertidora y agentes antiplaquetarios, han demostrado reducir las complicaciones vasculares.

Terapia antiagregante en enfermedad vascular periférica

Con respecto al manejo antitrombótico, la evidencia más fuerte a favor de ácido acetilsalicílico (aspirina) proviene del metanálisis de los estudios colaborativos de antitrombóticos, donde se analizaron 6.200 pacientes con claudicación intermitente, observándose reducción de manera estadísticamente significativa de eventos cardiovasculares mayores (6,4% frente a 7,9%).^[3] Otro metanálisis de ácido acetilsalicílico frente a placebo en pacientes con enfermedad arterial periférica (sintomáticos o asintomáticos) mostró reducción no significativa de eventos cardiovasculares mayores (RR: 0,75; IC 95%: 0,48 - 1,18).

En un análisis post hoc del estudio CAPRIE se observó que clopidogrel era superior a ácido acetilsalicílico en el subgrupo de pacientes con enfermedad arterial periférica sintomática, mostrando reducción de manera estadísticamente significativa de la mortalidad cardiovascular (HR: 0,76; IC 95%: 0,64 - 0,91), y eventos cardiovasculares mayores (HR: 0,78; IC 95%: 0,65 - 0,93), con beneficio similar en el subgrupo de pacientes con diabetes.

En base a esta evidencia, tanto las guías europeas como las americanas recomiendan el uso de ácido acetilsalicílico solo (rango de dosis 75 - 325 mg/día) o clopidogrel (75 mg/día), con el objetivo de reducir infarto, ictus y muerte cardiovascular en pacientes con enfermedad arterial periférica sintomática.^[4]

Ante el fracaso de los estudios de anticoagulación en pacientes poscirugía de revascularización, surgió la hipótesis de la doble terapia antiagregante, basada en subanálisis de los estudios CAPRIE y CURE, los cuales sugerían que el beneficio absoluto de clopidogrel frente a ácido acetilsalicílico era mayor en algunos subgrupos de pacientes.

De esta manera se diseñó el estudio CHARISMA, donde la doble terapia antiagregante con ácido acetilsalicílico y clopidogrel no llegó a reducir de manera estadísticamente significativa un compuesto de infarto, ictus y muerte cardiovascular a 28 meses. Sin embargo, en un análisis post hoc de este mismo estudio en 3.096 pacientes de muy alto riesgo con enfermedad arterial periférica sintomática (92%) y asintomática (8%), la doble terapia antiagregante demostró beneficio en la reducción de infarto y hospitalización por eventos isquémicos, incrementando el riego de sangrado menor.

En el estudio CASPAR, en pacientes poscirugía de revascularización periférica, la doble terapia antiagregante no demostró diferencias significativas en el criterio de valoración de eficacia, y el sangrado grave o fatal fue similar en ambos grupos.

En base a esta evidencia, la guía American College of Cardiology/American Heart Association establece que la eficacia de la doble terapia antiagregante no está bien definida en los pacientes con enfermedad arterial periférica sintomática, pudiendo considerarse en el subgrupo de pacientes de muy alto riesgo con bajo riesgo de sangrado (clase IIb, nivel B-R) y en los pacientes posrevascularización (clase IIb, nivel C-LD).^[5]

Por otro lado, la guía de la European Society of Cardiology solo reserva la indicación de doble terapia antiagregante para los pacientes posrevascularización percutánea durante un mes (clase IIa, nivel C).

Hasta este momento toda la información sobre doble terapia antiagregante en enfermedad arterial periférica provenía de estudios con ácido acetilsalicílico y clopidogrel. Con la publicación de los estudios PLATO y PEGASUS-TIMI 54, en los que se comparó ticagrelor con clopidogrel en pacientes que recibían ácido acetilsalicílico, ticagrelor demostró ser superior en reducir eventos cardiovasculares, observándose en un subanálisis que ticagrelor disminuía eventos isquémicos en la población de pacientes con enfermedad arterial periférica.^[6]

En la misma línea se diseñó el estudio EUCLID, que comparó ticagrelor con clopidogrel, excluyendo aquellos pacientes homocigotos para el citocromo P-450, alelo 2C19, en 13.885 pacientes con enfermedad arterial periférica sintomática, sin demostrarse superioridad de ticagrelor sobre clopidogrel, y encontrándose tasas de sangrado mayor similares.

En este estudio solo una minoría poseía enfermedad coronaria concomitante. Es probable que los pacientes con enfermedad arterial periférica posean diferencias fenotípicas y biológicas con aquellos en los que predomina la enfermedad coronaria aguda o crónica, y esto debería alertarnos sobre los peligros de extrapolar la evidencia de pacientes con enfermedad coronaria a aquellos con patología arterial.

Aunque el uso de la doble terapia antiagregante es común después de la revascularización por enfermedad arterial periférica, los datos que respaldan esta práctica generalmente son extrapolados de ensayos que incluyeron pacientes con enfermedad coronaria en la que se ha demostrado eficacia en la reducción de eventos cardiovasculares y trombosis de stents coronarios en lugar de criterios de valoración relacionados a la evolución de las extremidades.

Los riesgos que enfrentan estos pacientes son los de isquemia aguda y amputación, aun luego de la revascularización, con hospitalizaciones prolongadas, discapacidad y muerte.

Rivaroxabán en la enfermedad vascular periférica: estudios COMPASS y VOYAGER-PAD

Hasta hace poco tiempo los criterios de valoración relacionados a las extremidades como la isquemia crítica y la amputación, si eran reportados, eran criterios de valoración secundarios o exploratorios.

El estudio COMPASS puso el foco en estos desenlaces.^[7] Estudió 7.470 pacientes con enfermedad arterial periférica sintomática, enfermedad carotídea y coronaria con un índice tobillo brazo inferior a 0,90, tratados con alto uso de estatinas e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, o bloqueantes de los receptores de angiotensina, asignados aleatoriamente a recibir rivaroxabán (2,5 mg dos veces al día) más ácido acetilsalicílico (100 mg una vez al día); rivaroxabán dos veces al día (5 mg, con placebo de ácido acetilsalicílico una vez al día), o ácido acetilsalicílico una vez al día (100 mg, con placebo de rivaroxabán dos veces al día). El seguimiento medio fue de 21 meses.^[6]

El criterio de valoración primario fue muerte cardiovascular, infarto o ictus, y el criterio de valoración primario de enfermedad arterial periférica fue el evento adverso de la extremidad, incluyendo amputación mayor.

Las dosis bajas de rivaroxabán de 2,5 mg dos veces al día más ácido acetilsalicílico una vez al día redujeron el criterio de valoración primario cardiovascular y los eventos de las extremidades, en comparación con ácido acetilsalicílico solo, a expensas del incremento de sangrados mayores (principalmente gastrointestinales), pero sin aumentar el sangrado crítico o fatal.

El estudio COMPASS marcó un avance importante en el manejo de pacientes con enfermedad arterial periférica estable y bajo riesgo de sangrado.

Sobre la base de estas observaciones fue diseñado el estudio VOYAGER PAD, para probar la hipótesis de que rivaroxabán en dosis de 2,5 mg dos veces al día agregado a ácido acetilsalicílico, en comparación con ácido acetilsalicílico solo, reduciría el riesgo de un criterio de valoración compuesto de isquemia aguda de las extremidades, amputación mayor por causas vasculares, infarto de miocardio, ictus isquémico, o muerte por causas cardiovasculares en pacientes con enfermedad arterial periférica sintomática sometida a revascularización exitosa en los 10 días previos.

Los resultados fueron presentados el 28 de marzo en  American College of Cardiology (ACC) 2020 | World Congress of Cardiology (WCC) y publicados simultáneamente en NEJM.

Entre julio de 2015 y enero de 2018 se incluyeron en el estudio 6.564 pacientes de 534 centros en 34 países y se asignaron aleatoriamente a una rama activa que consistía en la administración de rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día/ácido acetilsalicílico (n = 3.286), frente a placebo/ácido acetilsalicílico (n = 3.278), con una mediana de seguimiento de 28 meses.

La mediana de edad de los pacientes fue de 67 años; 26% integrado por mujeres; 40% con diabetes; 60% con hiperlipidemia; 35% fumadores, y aproximadamente 32% con enfermedad de las arterias coronarias.

En cuanto a su historia de enfermedad arterial periférica, 95% tenía claudicación intermitente; 35% revascularización previa, y 6% amputación. La mediana del índice tobillo-brazo fue de 0,56. La isquemia crítica de las extremidades fue la indicación de revascularización en 23%, y la claudicación en 77%. La revascularización quirúrgica fue el abordaje en 35% de los casos y en 65 % restante fue endovascular.

El criterio de valoración primario de eficacia, definido como un compuesto de isquemia aguda de las extremidades, amputación mayor por causas vasculares, infarto de miocardio, ictus isquémico o muerte cardiovascular, se produjo en 508 pacientes del grupo de rivaroxabán, en comparación con 584 pacientes del grupo placebo.

En el análisis de Kaplan-Meier a tres años, la tasa del criterio de valoración fue de 17,3% para el grupo rivaroxabán frente a 19,9% del grupo placebo (HR: 0,85; IC 95%: 0,76 - 0,96; p = 0,009). La reducción del riesgo absoluto fue de 1,5% a los seis meses; de 2,0% al año, y de 2,6% a los tres años.

El criterio de valoración primario de seguridad, definido como hemorragia mayor según la clasificación TIMI, se produjo en 62 pacientes del grupo de rivaroxabán y en 44 del grupo placebo (HR: 1,43; IC 95%: 0,97 - 2,10; p = 0,07). El criterio de valoración secundario de seguridad, definido como sangrado mayor según ISTH, ocurrió en 5,9% y 4,1% de los grupos de rivaroxabán y placebo, respectivamente (HR: 1,42; IC 95%: 1,10 - 1,84; p = 0,007).

Otro aspecto interesante del estudio es que se asignó aleatoriamente a la mitad de los pacientes a recibir clopidogrel en el momento de la revascularización durante seis meses. El uso de clopidogrel fue más frecuente (90,7%) en aquellos pacientes sometidos a procedimientos endovasculares, mientras que fue menor en los sometidos a cirugía (9,3%).

Luego de una mediana de seguimiento de 28 meses, el agregado de clopidogrel no tuvo ningún efecto sobre la reducción de 15% en el riesgo de desarrollo de complicaciones graves de las extremidades, o cardiovasculares, entre los pacientes que recibieron rivaroxabán.

La hemorragia grave según criterio TIMI ocurrió en 2,7% de los pacientes que recibieron clopidogrel frente a 2,6% de quienes no lo recibieron. El sangrado menor según criterio TIMI fue de 1,67% de los pacientes del grupo clopidogrel frente a 1,26% del grupo que no lo recibió. Además, el sangrado mayor según criterio ISTH ocurrió en 6,5% de los pacientes del grupo clopidogrel frente a 5,4% de aquellos que no lo recibieron. Las hemorragias intracraneales fueron poco frecuentes, y su incidencia similar entre ambos grupos.

Rivaroxabán redujo de manera estadísticamente significativa el riesgo de isquemia aguda de las extremidades, amputación mayor por causas vasculares, infarto de miocardio, ictus isquémico o muerte cardiovascular, en comparación con ácido acetilsalicílico solo en esta población y contexto clínico.

Este beneficio fue evidente ya al inicio del tratamiento y fue consistente a través del tiempo en los principales subgrupos, incluidos los pacientes con isquemia crítica que amenaza la extremidad, reduciendo la necesidad de revascularización no planificada de la extremidad índice. Aunque el sangrado mayor según ISTH aumentó con rivaroxabán, no hubo exceso en los eventos de sangrado severo.

Con respecto al uso de clopidogrel, el agregado de este al esquema de rivaroxabán y ácido acetilsalicílico en el momento de la revascularización no ofreció beneficio clínico adicional y sí aumentó el riesgo de sangrado, por lo que no habría una razón para utilizarlo.

Comentario final

Los cardiólogos debemos considerar que los eventos adversos relacionados a las extremidades traen aparejada gran morbimortalidad.

El beneficio del esquema testeado en el estudio VOYAGER-PAD en cuanto a la reducción de la isquemia aguda se observó precozmente, luego de 3 meses de la aleatorización. Además, la prevención de eventos isquémicos fue aproximadamente 6 veces mayor en relación a las hemorragias causadas.

Los hallazgos de este estudio complementan los resultados de COMPASS, demostrando que el empleo de este esquema inmediatamente después de la revascularización endovascular o quirúrgica es apropiado, pudiendo contribuir esto a lograr una mejor adherencia.

Para poner en contexto la reducción del riesgo relativo, a los 6 meses hubo reducción del riesgo absoluto de 1,5%, y el número necesario de pacientes a tratar fue de 65. A los 12 meses hubo reducción del riesgo de 2%, y el número necesario de pacientes a tratar era 50. Finalmente, a los 3 años la reducción del riesgo fue de 2,6%, y el número necesario de pacientes a tratar, de 39.

Por cada 10.000 pacientes con enfermedad arterial periférica que requieren revascularización, el tratamiento durante 1 año con rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día más ácido acetilsalicílico resultaría en la prevención de 181 casos de primer evento isquémico, a un costo de 29 hemorragias graves TIMI, sin mayor riesgo de hemorragia intracraneal o hemorragia mortal.

Los pacientes con enfermedad arterial periférica, aún luego de la revascularización, están expuestos a una elevada tasa de eventos relacionados a la extremidad intervenida. Hasta hace poco solo contábamos con los antiagregantes plaquetarios; hoy tenemos evidencia de que la combinación con los antitrombóticos puede ser la mejor estrategia en estos pacientes, siempre y cuando posean bajo riesgo hemorrágico.

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Citar este artículo: Estudio VOYAGER-PAD: rivaroxabán en enfermedad arterial periférica posterior a revascularización - Medscape - 28 de abr de 2020.