Una de las complicaciones principales del implante valvular aórtico transcatéter es la hemorragia, que puede ser mortal. También se producen complicaciones tromboembólicas que justifican el uso de anticoagulantes, asociadas a la propia válvula o a la fibrilación auricular concomitante.
Las guías actuales de práctica clínica sobre tratamiento antitrombótico en pacientes que ya toman anticoagulantes están basadas exclusivamente en opiniones de expertos, y recomiendan el uso de anticoagulante y ácido acetilsalicílico (aspirina) y/o inhibidores P2Y12.[1,2]
El estudio POPular TAVI investigó cuál era el mejor tratamiento antitrombótico en pacientes con o sin indicación primaria de anticoagulación a largo plazo. Este artículo se refiere a la cohorte B, es decir, a los pacientes con anticoagulantes.[3]
El estudio POPular TAVI es un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, abierto, de grupos paralelos, que incluyó candidatos para implante valvular aórtico transcatéter seleccionados por un cardiólogo intervencionista y un cirujano cardiaco con indicación primaria de anticoagulación a largo plazo, como fibrilación auricular permanente, la cual estaba presente en 95% de los pacientes.
Excluyeron a aquellos a los que se había implantado una endoprótesis coronaria fármacoactiva en los 3 meses previos, o una endoprótesis metálica simple en el mes anterior, o con efectos secundarios inaceptables de clopidogrel.
Todos los pacientes tomaban anticoagulación oral: 75% antagonistas de la vitamina K, y el resto anticoagulantes orales directos. La intervención experimental era tomar clopidogrel durante 3 meses. No había grupo de control con placebo. La interrupción de los anticoagulantes orales antes, durante y después de implante valvular aórtico transcatéter dependía del criterio del médico responsable, pero durante el procedimiento se utilizaba heparina no fraccionada.
La administración de clopidogrel empezó antes del implante valvular aórtico transcatéter a una dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día durante 3 días. Se realizaron consultas de seguimiento a 1, 6 y 12 meses, y un comité central que desconocía la aleatorizaron al tratamiento recogió los datos y los asignó a los criterios de valoración clínicos.
Los dos criterios de valoración principales eran el número de hemorragias totales por cualquier causa y las hemorragias sin relación el procedimiento, según VARC-2 y BARC.[4,5] Dado que VARC-2 no distingue entre hemorragia relacionada y no relacionada con implante valvular aórtico transcatéter, se utilizó el tipo 4 BARC (relacionado con cirugía de bypass aortocoronatio).
Este tipo incluye hemorragia intracraneal perioperatoria en 48 horas, reoperación por hemorragia, transfusión ≥ 5 unidades, o drenaje por sonda pleural > 2 litros en 24 horas. La hemorragia sin relación con implante valvular aórtico transcatéter comprendía todas las hemorragias VARC-2, excepto la hemorragia tipo 4 BARC. Por tanto, la hemorragia en la zona de punción se consideró sin relación con el procedimiento, algo que me parece confuso.
Había dos criterios de valoración secundarios de evaluación: el primero era la combinación de muerte por causas cardiovasculares, hemorragia sin relación con implante valvular aórtico transcatéter, evento vascular cerebral por cualquier causa, o infarto de miocardio (designado como primer criterio secundario combinado) y el segundo era una combinación de muerte por causas cardiovasculares, evento vascular cerebral isquémico, o infarto de miocardio (segundo criterio secundario combinado).
El estudio tenía potencia estadística para superioridad del criterio de valoración primario y para no inferioridad del primer criterio secundario. Para una disminución de 50% del criterio principal de valoración (36% a 18%) eran necesarios 284 pacientes con una potencia estadística de 80% y alfa doble de 0.05.
Para el primer criterio secundario combinado eran necesarios 296 pacientes para mostrar no inferioridad, con un margen de 7,5%. No se planificó el ajuste para comparaciones múltiples de los criterios de valoración secundarios.
Resultados
Durante casi 5 años 326 pacientes con anticoagulación oral se aleatorizaron con una proporción 1:1 a recibir clopidogrel o no clopidogrel durante 3 meses. Excluyeron 13 pacientes, por lo que quedaron 157 pacientes solo con anticoagulación oral y 156 con anticoagulación oral y clopidogrel. La media de edad era de 81 ± 5,9 años, y 45,4% lo constituían mujeres.
La mediana del Logistic EuroSCORE rondaba 15%, lo que indica pacientes de riesgo alto; 62% de los pacientes tenía estenosis aórtica con gradiente alto y flujo normal, mientras que 32% tenía gradiente bajo y flujo bajo.
Noventa y cinco por ciento de los pacientes presentaba fibrilación auricular, y esta era la causa principal de anticoagulación crónica. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo era normal en 60% de los pacientes.
A 1 año, 21,7% de los pacientes solo con anticoagulación oral presentó hemorragia de cualquier tipo frente a 34,6% de aquellos con tratamiento combinado (RR: 0,63; IC 95%: 0,43 - 0,9; p = 0,01); 21,7% de los pacientes solo con anticoagulación oral tuvo hemorragia sin relación con el procedimiento frente a 34% de aquellos con tratamiento combinado (RR: 0,64; IC 95%: 0,44 - 0,92; p = 0,02). Como era previsible, la localización más frecuente de la hemorragia era la zona de acceso vascular para implante valvular aórtico transcatéter (44% frente a 50%) que se consideró como sin relación con el procedimiento, y solo 1 paciente presentó hemorragia tipo 4 BARC. La mayoría de las hemorragias ocurrió poco después de la implante valvular aórtico transcatéter.
El primer criterio secundario combinado de valoración estaba presente en 31,2% y en 45,5% de los pacientes solo con anticoagulación o con tratamiento combinado, respectivamente (diferencia: -14,3%; IC 95% para no inferioridad: -25 a -3,6; RR: 0,69; IC 95% para superioridad: 0,51 - 0,92) que indicaba tanto no inferioridad como superioridad de la anticoagulación aislada.
El segundo criterio secundario combinado de valoración, que excluyó la hemorragia, alcanzó la no inferioridad (diferencia: -3,9%; IC 95% para no inferioridad: -11,9 a 4; RR: 0,77; IC 95% para superioridad: 0,46 a 1,31). No hubo diferencia en la tasa de eventos vasculares cerebrales (5,7% y 5,8%).
Los autores concluyeron que en pacientes con anticoagulación oral a largo plazo a los que se realiza implante valvular aórtico transcatéter, la anticoagulación oral sola era superior en el criterio de valoración primario de hemorragia, comparada con la combinación de anticoagulación oral y clopidogrel durante 3 meses.
POPular TAVI en el contexto mexicano
La demografía de población de este ensayo clínico es bastante parecida a la de nuestros pacientes. En el estudio POPular TAVI, tres cuartas partes de los pacientes recibió antagonistas de vitamina K, pero solo una pequeña proporción recibió warfarina, y la gran mayoría, acenocumarol, lo cual es diferente a la práctica clínica en México, ya que se usa más warfarina que otros agentes.
En mi opinión, los resultados de este ensayo clínico se pueden aplicar a la población mexicana, tomando la precaución de suspender unos días el anticoagulante y usar alguna de las estrategias conocidas de "puente de anticoagulación", como lo hacemos para las cirugías en pacientes recibiendo anticoagulantes, para disminuir la tasa de sangrado del sitio de acceso, que fue la forma más frecuente de hemorragia en este estudio.
Comentario
La cohorte B del estudio aleatorizado POPular TAVI, es el primero con diferentes terapias antitrombóticas en pacientes que ya toman tratamiento anticoagulante oral a largo plazo, y de ahí su gran importancia. Las guías clínicas futuras deberán tenerlo en cuenta porque la diferencia en la hemorragia era de 37%, lo que muestra que la anticoagulación oral sola es muy efectiva, comparada con la combinación con clopidogrel.
Uno de los defectos del estudio es que no es enmascarado, por lo que puede generar sesgo de confirmación. No obstante, el comité que centralizó la información no conocía la asignación aleatorizada, lo que puede disminuir el sesgo.
Extraña también la definición de hemorragia relacionada con el implante valvular aórtico transcatéter, definida específicamente para la hemorragia grave por cirugía de bypass aortocoronario. No obstante, solo hubo un caso y, por tanto, podemos trasladarlas a la cifra total de hemorragias, entendiendo que casi la mitad de los episodios estaba relacionado con el acceso vascular, que era transfemoral en aproximadamente 80% de los pacientes en este estudio.
No queda claro cuándo, cómo ni cuántos pacientes suspendieron el anticoagulante inmediatamente antes de implante valvular aórtico transcatéter. Dado que 50% de las hemorragias estaba localizado en el acceso vascular, esta puede ser una variable muy importante para estudiar, debido a que no se ajustó, y se dejó a criterio del médico, lo que puede suponer un punto débil importante del estudio. Ensayos futuros deberán controlar esta variable.
Es importante destacar que este hallazgo se aplica solo a los pacientes con anticoagulación oral a largo plazo por indicaciones específicas, como fibrilación auricular. Un estudio reciente con rivaroxabán más ácido acetilsalicílico frente a ácido acetilsalicílico más clopidogrel en pacientes sin indicación primaria de anticoagulación oral después de implante valvular aórtico transcatéter exitoso, se detuvo prematuramente porque la anticoagulación estaba asociada a un riesgo más alto de muerte y de complicaciones tromboembólicas que la terapia antiplaquetaria.[6]
En resumen, los pacientes con indicación primaria de anticoagulación oral a largo plazo, como fibrilación auricular, tuvieron menos complicaciones hemorrágicas cuando recibieron anticoagulación aislada, en combinación con anticoagulación y clopidogrel durante 3 meses.
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Citar este artículo: Resultados y análisis del estudio POPular TAVI - Medscape - 14 de abr de 2020.
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