COVID-19: más datos de Francia sobre hidroxicloroquina, más interrogantes

Véronique Duqueroy

Conflictos de interés

11 de abril de 2020

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Un estudio polémico dirigido por el Dr. Didier Raoult, sobre la combinación de hidroxicloroquina y azitromicina en pacientes con COVID-19 fue publicado el 20 de marzo, según se reportó en Medscape Noticias Médicas.[1] Los últimos resultados del mismo equipo de Marsella, con 80 pacientes, se dieron a conocer el 27 de marzo.[2]

Los investigadores informan una reducción significativa de la carga viral (83% de los pacientes tuvo resultados negativos en la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en el día 7, y 93% tuvo resultados negativos en el día 8). Hubo una "mejora clínica, en comparación con la progresión natural". Ocurrió una muerte, y tres pacientes fueron trasladados a las unidades de cuidados intensivos.

Aunque los datos parecen alentadores, la falta de un grupo de control en el estudio deja desconcertados a los médicos.

Medscape habló con el Dr. Benjamin Davido, especialista en enfermedades infecciosas en Raymond-Poincaré Hospital, en Garches, París, sobre las implicaciones de esos nuevos resultados.

¿Qué piensa sobre los nuevos resultados presentados por el equipo del Dr. Raoult? ¿Confirman la eficacia de hidroxicloroquina?

Estos resultados complementan a los originales, pero no ofrecen nueva información o nuevos datos estadísticos. Son absolutamente superponibles y en general señalan que a los 5 a 7 días de tratamiento muy pocos pacientes eliminan el virus. Pero esa no es la interrogante que todo mundo se plantea.

Aun cuando no necesariamente tengamos que llevar a cabo un estudio aleatorizado, deberíamos al menos comparar el tratamiento, ya sea con otro (que podría ser monoterapia con hidroxicloroquina), o simplemente con el tratamiento habitual. Se necesitaba un grupo de control auténtico.

Para reclutar con tanta rapidez a 80 pacientes, los investigadores tal vez recurrieron a personas con formas de la enfermedad básicamente ambulatorias (hubo un llamado para la detección sistemática en el sur de Francia); en consecuencia, por definición, casos menos graves.

Pero describir a dicha población de pacientes como dados de alta a su domicilio y decir: "Hubo muy pocas hospitalizaciones y todo va bien", de ninguna manera demuestra que el tratamiento reduce las hospitalizaciones.

El argumento para no tener un grupo de control en este estudio fue que no sería ético. ¿Qué piensa al respecto?

Estoy de acuerdo con este argumento cuando se trata de pacientes que presentan factores de riesgo o que están comenzando a desarrollar neumonía.

Sin embargo, no creo que este sea el caso al inicio de la enfermedad. Por supuesto, no hay que esperar a tener una enfermedad grave o a que el paciente esté en cuidados intensivos para iniciar el tratamiento. En estos casos, en realidad es muy difícil encontrar un grupo de control.

En el estudio DISCOVERY, que se está realizando con más de 3.000 pacientes en Europa, incluidos 800 en Francia, los pacientes tienen enfermedad grave, y hay cinco grupos de tratamiento. Además se administra hidroxicloroquina sin azitromicina.[3]¿Qué piensa al respecto?

Creo que es un error. No responderá a la pregunta sobre la eficacia de hidroxicloroquina en COVID-19, sobre todo porque no están estudiando azitromicina en una situación en la que el compuesto parezca necesario para la eficacia del tratamiento.

Además, DISCOVERY refuerza la noción de estudiar lopinavir/ritonavir (Kaletra, AbbVie) una vez más, mientras que los investigadores chinos han demostrado que no funciona, y el argumento fue que Kaletra se administró en una etapa demasiado tardía.[4] Por consiguiente, si vamos a cometer los mismos errores desde un punto de vista metodológico, terminaremos con resultados negativos.

¿Qué debió haberse hecho en el estudio de Marsella?

La pregunta a despejar es si hay más o menos hospitalizaciones cuando tratamos una población homogénea de inmediato.

La respuesta podría ser muy clara, pues ¡ya existe un control! Son los pacientes que llegan a nuestros hospitales todos los días; irónicamente, esos 80 pacientes (en los últimos resultados presentados el 27 de marzo) podrían estar entre 80% que tuvo una forma similar a nasofaringitis y que se resolvió.

En esta enfermedad sabemos que hay 80% de restablecimientos espontáneos y 20% de las llamadas formas graves. Por consiguiente, con 80 pacientes nos falta mucha potencia. La cohorte es demasiado pequeña para una enfermedad en la cual 80% de la evolución es benigna.

Tomaría 1.000 pacientes y entonces, incluso sin un grupo de control, tendríamos una respuesta.

El 26 de marzo el equipo del Dr. Raoult anunció que ya había tratado a 700 pacientes con hidroxicloroquina, y solo ocurrió una muerte. Por tanto, si esta cohorte aumenta significativamente en Marsella y vemos que sobre el mapa hay menos problemas con el flujo y la saturación de pacientes en Marsella, y menos pacientes en cuidados intensivos, se tendrá que cuestionar el efecto de hidroxicloroquina.

Sabremos esto con gran rapidez. Si realmente funciona y tratan a todos los pacientes que acuden al Hospital Timone, pronto tendremos la respuesta. Será un estudio de la vida real.

¿Cuáles son otros estudios sobre hidroxicloroquina que podrían darnos respuestas?

Se realizó un estudio chino que no demostró una diferencia en la eficacia entre hidroxicloroquina y placebo, pero de nuevo se realizó solo en cerca de 20 pacientes.[5] Esta cohorte es demasiado pequeña y no nos dice nada; no puede demostrar nada. Debemos esperar los resultados de estudios más extensos que se están realizando en China.

Me sorprende que hoy en día todavía no tengamos datos italianos sobre el uso de fármacos del tipo de cloroquina; tal vez porque tienen un procedimiento asistencial que significa que no hay tratamiento ambulatorio porque llegan ya con enfermedad grave. Las recomendaciones italianas, no obstante, indican el uso de hidroxicloroquina.

También me pregunto sobre la falta de estudios de cohortes en los que, en retrospectiva, podríamos haber hecho seguimiento a pacientes previamente tratados con hidroxicloroquina por enfermedades crónicas (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus, etc.). O podríamos identificar a todos los pacientes del sistema de seguro de salud a los que se recetó.

Así es como descubrimos la epidemia de síndrome de inmunodeficiencia adquirida en San Francisco: hubo un aumento de prescripciones de trimetoprim/sulfametoxazol que correspondían a un subtipo de población (homosexual), y nos percatamos de que era una enfermedad parecida a la neumocistosis. ¡Lo descubrimos a través del fármaco!

Si hidroxicloroquina es eficaz, basta con ver a las personas que la tomaron antes de la epidemia y cómo evolucionaron. Y ahí no necesitamos un grupo de control. Esto nos podría orientar en algún sentido. El decreto del 26 de marzo de la nueva Ley de Véran establece que las farmacias de la población pueden surtir a los pacientes con una receta previa; así que podemos encontrar a esos individuos.

¿Considera que la falta de estudios sobre hidroxicloroquina, o la dificultad para llevarlos a cabo en Francia, esté vinculada a decisiones que son más políticas que científicas?

Tal vez el escándalo de la sangre contaminada todavía proyecte una sombra en Francia, y hay mucha ansiedad en torno al hecho de que ya estamos en una crisis y no queremos una segunda. Eso lo entiendo.

Sin embargo, hace apenas una semana el acceso a este fármaco (y a otros con aprobación para comercialización que han estado en el mercado por varios años) fue bloqueado en farmacias centrales de hospitales, pese a que somos los especialistas médicos con la autorización. Esto fue inaceptable.

Se solucionó hace 48 horas: hidroxicloroquina ahora está disponible en el hospital, y hasta donde yo sé, ya no tenemos problemas para obtenerla.

Llevó tiempo disipar las dudas sobre los principales riesgos de este fármaco para la salud. Los funcionarios parecían como novatos en su vacilación; creo que carecían de visión. Hemos olvidado que el tratamiento recomendado por el. Dr. Raoult no es cloroquina, sino hidroxicloroquina, y sabemos que los efectos adversos son menores con hidroxicloroquina que con cloroquina.

Usted mismo ha tratado a pacientes con cloroquina, pese al riesgo de toxicidad resaltado por algunos.

Al principio, cuando comenzamos a tratar pacientes pensamos en cloroquina porque no teníamos los datos sobre hidroxicloroquina, solo datos chinos con cloroquina. Por tanto, prescribimos cloroquina varios días antes de prescribir hidroxicloroquina.

La cuestión de la toxicidad de cloroquina no estaba injustificada, pero creo que nos llevó demasiado tiempo decidir sobre la toxicidad de hidroxicloroquina. ¿Tiene esto último un cariz político? No lo sé. Se publicitó ampliamente, lo cual me sorprende para un fármaco que ya está disponible.

Por otra parte, todos hablaban simultáneamente sobre la toxicidad de los antiinflamatorios no esteroides… Me da la impresión de que fue para crear una distracción. Creo que hubo doble moral en juego y se necesitaba un chivo expiatorio para ganar algo de tiempo y hacer preguntas.

Lo que es seguro es que probablemente no es por motivos económicos, pues hidroxicloroquina no cuesta casi nada. Esto quiere decir que probablemente hay en juego problemas farmacéuticos por posibles competidores de hidroxicloroquina; no quiero entrar en este debate, y no es importante, siempre y cuando tengamos una respuesta.

En la actualidad, en lo único que hemos avanzado es en la "tolerabilidad" de hidroxicloroquina, el bajo riesgo para la población general. Por otra parte, todavía no hemos logrado ningún avance en los datos sobre eficacia, en comparación con otros tratamientos.

En lo personal, realmente creo en hidroxicloroquina. No obstante, sería lamentable pensar que hemos encontrado la fuente de la juventud y darnos cuenta en cuatro semanas de que tenemos el mismo número de muertes. Ese es el problema. Espero que pronto tengamos datos sólidos, a fin de no perder tiempo centrándonos únicamente en hidroxicloroquina.

¿Cuáles son las otras vías de investigación que le llaman la atención?

El estudio DISCOVERY probablemente dará una respuesta sobre remdesivir, que es un antiviral directo y podría ser interesante. Pero en la actualidad se están realizando otros estudios en China.

También está favipiravir, que es un fármaco contra la influenza que se utiliza en Japón, lo cual podría explicar, en parte, el control de la epidemia en ese país. Tiene efectos in vitro sobre coronavirus. Pero no se ha estudiado para nada en Francia hasta el momento. En consecuencia, no deberíamos enfocarnos exclusivamente en la hidroxicloroquina; debemos mantenernos atentos en otras moléculas, en particular los fármacos "antiguos", como este antiviral.

El estudio fue financiado por el Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée Infection, la National Research Agency, bajo el programa Investissements d'avenir, Région Provence Alpes Côte d'Azur, y el fondo europeo FEDER PRIMI. Los autores han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Una versión preimpresa del estudio está disponible en versión digital.[2]

Traducido y adaptado de Medscape en francés.

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