Tratamientos para la COVID-19: ¿qué sabemos y que queda por conocer?

Dr. Javier Cotelo

8 de abril de 2020

Nota de la editora: Encuentre las últimas noticias y orientación sobre la COVID-19 en el Centro de información sobre el coronavirus de Medscape en español.  

MADRID, ESP. Una amplia actividad formativa española, con expertos en enfermedades infecciosas nacionales e internacionales sobre lo último en SARS-CoV-2 y COVID-19, analizó las terapias más prometedoras con antivirales y antiinflamatorios, que cuentan con ensayos clínicos en marcha, con hidroxicloroquina, remdesivir, tocilizumab y baricitinib.

El 1 de abril, la Sociedad Española de enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica organizó una amplia actividad formativa, en colaboración con Gilead, a través de un webinar con expertos en enfermedades infecciosas nacionales e internacionales, emitida en streaming bajo el título An update on SARS-CoV-2 and COVID-19 en la que participaron más de 8.000 personas.[1]

Centrados en el bloque terapéutico, el Dr. Oriol Mitjà, jefe de la Unidad de Infecciones de Transmisión Sexual del Hospital Germans Trias i Pujol, de Barcelona, centró su exposición en saber si hidroxicloroquina puede ser una respuesta real frente al nuevo coronavirus. Recordó que junto a cloroquina son fármacos bien conocidos desde hace años, que se emplean sobre todo contra la malaria y en patologías reumáticas crónicas; son bien tolerados y seguros, con sencillos esquemas de adherencia.

El Dr. Mitjà quiso diferenciar el uso del fármaco en profilaxis posexposición para trabajadores sanitarios con exposición viral documentada sin los equipos de protección adecuados, tras un triaje inadecuado de un caso sospechoso, o bien ante la falta de equipos de protección individuales adecuados.

También es una estrategia a considerar en miembros familiares que cuidan a un caso en aislamiento domiciliario. La terapia con hidroxicloroquina precisa una dosis inicial elevada para obtener niveles protectores y mantenerlos durante un periodo de 14 días. Por otro lado, en cuanto a la profilaxis preexposición, sería solo para los trabajadores sanitarios altamente expuestos, en los que la terapia posexposición es inadecuada para una protección adecuada.

En estos casos no es tan urgente alcanzar los niveles terapéuticos, por lo que debemos centrarnos en la tolerancia al fármaco. En cuanto al uso del fármaco como profilaxis en los contactos, se estima que la tasa de contagio en los hogares es de 15%, y la tasa en los contactos estrechos, de 10%, por lo que es preciso desarrollar estrategias para proteger a personas de alto riesgo, como trabajadores sanitarios y contactos estrechos de casos confirmados.

Fortaleza in vitro y en búsqueda de la dosis óptima

El Dr. Mitjà expuso algunos datos importantes sobre resultados in vitro con hidroxicloroquina, donde ha mostrado buenos resultados como antiviral en infecciones por SARS-CoV y MERS-CoV , con inhibición del incremento del ARN viral de 50% a una concentración de aproximadamente 5 micro moles, dato fundamental para encontrar la dosis óptima de inhibición del virus.

Asimismo, hidroxicloroquina fue más potente que cloroquina para inhibir in vitro a SARS-CoV-2. El especialista también comentó los resultados de un estudio francés reciente no randomizado, sobre 36 pacientes, que mostró que hidroxicloroquina sola o en combinación con azitromicina reduce la detección del ARN viral al sexto día de tratamiento en 70% frente a 12,5%.

El Dr. Mitjá hizo un recorrido por los diferentes estudios que se están llevando a cabo con hidroxicloroquina en combinación con diferentes fármacos, esquemas de dosificación y objetivos primarios, tanto para posexposición (Universidad de Washington, Toronto, Universidad de Minnesota y Barcelona) como para preexposición (Oxford, South-East Asia).

Entre esos estudios se encuentra el que coordina el Dr. Mitjà sobre profilaxis posexposición, con dosis de hidroxicloroquina de 800 mg de inicio y 400 mg del segundo al séptimo día, con el que se busca reducir el número de días en que una persona puede contagiar el virus. En cuanto a aspectos farmacológicos de hidroxicloroquina, resaltó la seguridad del fármaco, destacando que con altas dosis se consiguen niveles plasmáticos elevados que se corresponden con los conseguidos a nivel pulmonar, aunque se está en espera de conocer las concentraciones en las células epiteliales pulmonares.

En cuanto al hecho de que hidroxicloroquina esté indicada en mayores de 80 años, el Dr. Mitjà señaló que es un fármaco muy seguro, pero entre sus principales contraindicaciones están insuficiencia renal, QT prolongado y tratamiento con antiarrítmicos, trastornos más prevalentes en la gente mayor que habría que identificar y valorar el riesgo de complicaciones. Por otro lado, en cuanto a la necesidad de solicitar prueba de anticuerpos inmunoglobulina G previos a la terapia preexposición y posexposición con el fármaco para ver el estado inmunitario frente al virus, comentó que es relevante realizarla, sobre todo en contactos estrechos y personas mayores para ver si han adquirido o no la infección, así como en el personal sanitario, por la posibilidad de transmitir el contagio; por tanto, se recomienda determinar inmunoglobulina M e inmunoglobulina G frente al virus antes de tratar.

Cada fármaco en su momento según el estadio de la enfermedad

Dr. José María Miró

En su presentación, el Dr. José María Miró, consultor del Departamento de Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínico de Barcelona, habló sobre el empleo de remdesivir y tocilizumab en el abordaje de la COVID-19. Introdujo el tema recordando con una gráfica los estadios clínicos de la enfermedad, donde explicó que la terapia con antivirales tiene su indicación en la fase precoz de la infección, es decir, en la primera y mitad de la segunda semana tras la infección; y la terapia con antiinflamatorios estaría indicada a continuación, en la fase de respuesta hiperinflamatoria del hospedero.

El especialista destacó la importancia de tratar precozmente los casos de la COVID-19 y que los estudios donde se administran los antivirales en la fase muy avanzada de la enfermedad impiden observar el auténtico efecto de estos fármacos. Así, se refirió a uno de los primeros ensayos randomizados controlados que se publicó en NEJM, con los antirretrovirales lopinavir-ritonavir, y que no obtuvo los resultados positivos esperados, porque se administraron en pacientes en estado crítico y muy deteriorados.[2] Pero si se observaban los datos de ese mismo estudio en enfermos que recibieron el tratamiento durante los primeros días de la infección, el efecto era diferente.

El más potente frente al nuevo coronavirus

Remdesivir es un antiviral que inhibe la ARN polimerasa, efectivo in vitro en animales con síndrome respiratorio agudo severo y síndrome respiratorio del Medio Oriente. Inhibe la infección epidémica y zoonótica del coronavirus. Además es activo en MERS-CoV en macacos Rhesus, se ha visto que disminuye la carga viral en mucosas nasofaríngeas y a nivel bronquial, y reduce la lesión pulmonar testada mediante histolología. También hay estudios que apuntan un papel profiláctico de remdesivir. Este inhibidor de la polimerasa es el antiviral más potente in vitro e in vivo frente al nuevo coronavirus.

El Dr. Miró señaló que al 1 de abril había 10 estudios con remdesivir comparado con diversos fármacos, como hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir, e interferón beta1b, que se llevan a cabo en China, Europa y Estados Unidos; en España hay 2 con más de 100 pacientes.

De los ensayos clínicos en marcha con remdesivir, España participa con ocho centros, y ayudarán a determinar la duración de la terapia, su eficacia y seguridad en pacientes con neumonía moderada a grave. Los primeros resultados de esos estudios podrían estar disponibles a finales de mayo, no solo con este fármaco, sino con algunos otros, señaló el experto.

Por otro lado, en cuanto al fármaco tocilizumab, que es un inhibidor de dos receptores de la interleucina-6 (siL-6R y miL-6R), ya se tiene gran experiencia en artritis reumatoide, poliartritis idiopática, arteritis de células gigantes, y síndrome de hiperactivación macrofágica, similares a lo que ocurre en la COVID-19. Se emplea una dosis de 8 mg/Kg; en pacientes con peso mayor de 80 Kg serían 600 mg vía intravenosa, y se puede considerar una segunda dosis a las 12 horas; en menores de 80 Kg se usan 400 mg vía intravenosa, y es posible considerar una segunda dosis a las 12 horas. Tiene larga vida media detectándose en plasma durante aproximadamente 14 días. Los principales efectos secundarios consisten en infecciones del tracto respiratorio superior, cefalea, hipertensión, y alteraciones de función hepática.

Resultados preliminares espectaculares

El único ensayo clínico con este fármaco hallado en PubMed es uno realizado en China sobre 21 pacientes (17 con neumonía severa, y 4 críticos) que señaló que en todos los casos disminuyó la fiebre el primer día, así como algunos síntomas clínicos (sin especificar demasiado cuáles). Asimismo, la analítica de interleucina-6 disminuyó el primer día en 50%, lo que podemos calificar como resultados preliminares espectaculares.

Las lesiones pulmonares controladas mediante tomografía computadorizada, disminuyeron su tamaño y extensión a los 7 días. No se registraron reacciones adversas graves.

Las indicaciones, según los ensayos clínicos en marcha, serían darlo como terapia precoz de enfermedad moderada/grave, neumonía severa, y en pacientes críticos en cuidados intensivos.

Otros 7 ensayos con tocilizumab comparados con fármacos como favipiravir, y anakinra, entre otros, se llevan a cabo en pacientes con neumonía y síndrome de distrés respiratorio agudo. El Dr. Miró repasó algunos estudios con tocilizumab, aún abiertos para evaluar su seguridad y eficacia en neumonía grave y crítica, así como para determinar el número de dosis idóneo.

El especialista contestó una pregunta sobre el momento adecuado de introducir tocilizumab en la terapia, señalando que en neumonías con insuficiencia respiratoria que precisan oxigenoterapia, con saturaciones por debajo de 93%, elevación de parámetros inflamatorios como la interleucina-6, o cuando aumenta el dímero D.

Respondió a otra pregunta sobre combinaciones de remdesivir e inhibidores de interleucinas, señalando que hay ensayos en marcha que analizan esta combinación con tocilizumab y anakinra, pero habrá que esperar resultados para responder sobre esta opción terapéutica de forma adecuada.

Un regulador de la endocitosis y del tráfico intracelular

Otra intervención del Dr. Peter Richardson, del Imperial College, de Londres, Reino Unido, comenzó hablando de la plataforma BenevolentAI, que es la mayor base de información médica estructurada, con aproximadamente 140 millones de datos no estructurados, y 400 billones de datos de pacientes, que incluye muchas conexiones extraídas de la literatura científica mediante el aprendizaje automático.[3] Es una herramienta innovadora que transforma los hallazgos farmacológicos y los dirige para desarrollar fármacos eficaces.

El receptor del nuevo coronavirus podría ser ECA2, una proteína de la superficie celular presente en diversos tejidos, entre ellos las células epiteliales alveolares pulmonares. Un regulador conocido de la endocitosis es la proteína cinasa 1, denominada AAK1. La interrupción de esta proteína podría bloquear el paso del virus a las células y también el ensamblaje viral intracelular.

De los 378 inhibidores de AAK1 conocidos, 47 han sido aprobados para uso médico, y seis inhibieron AAK1 con alta afinidad. Alguno de esos seis fármacos de alta afinidad de unión a AAK1 inhibe la cinasa Janus, que se une a otra cinasa que regula de la endocitosis, mecanismo por el cual el virus invade la célula.

El Dr. Richardson indicó que buscaron fármacos aprobados que pudieran bloquear el proceso de infección viral, y se centraron en reguladores de la endocitosis y del tráfico intracelular, el cual también es antiinflamatorio, y en fármacos antiinflamatorios inhibidores de AAK1 y GAK, incluidos baricitinib, fedratinib y ruxolitinib. De estos se priorizó baricitinib por una mejor previsión de inhibir la AAK1, precisar solo una dosis oral diaria, no tener toxicidades en tratamientos cortos con dosis de 10mg, buen aclaramiento renal, y posibilidad de combinarse con antivirales de acción directa.

Hay diversos estudios en modelo murino que muestran un bloqueo de la señal antiviral del interferón 1, en coronavirus como el síndrome respiratorio agudo severo y síndrome respiratorio del Medio Oriente.

Esto nos hace pensar que en la enfermedad en humanos el interferón solo debería emplearse de forma precoz tras la infección, y no más tarde. Por eso baricitinib debería ser administrado cuando el paciente ingresa en el hospital, no antes tras la infección.

El experto añadió que hay diversos estudios en marcha con baricitinib, como el de Prato, en Italia, otro en Nova Scotia (Canadá), el de Southern California, y también en Reino Unido. También hay algunos datos clínicos en pacientes, se han documentado datos de al menos 4 en Milán, y otros dos pacientes más fueron dados de alta sin carga viral detectable y con baja cifra de interleucina-6, entre algunos datos más de otros enfermos.

La responsabilidad sobre el programa científico de esta actividad recae de forma individual en Sociedad Española de enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, que ha sido la entidad que ha seleccionado los contenidos y los ponentes. Gilead Sciences, S.L.U., no ha intervenido en ningún aspecto relacionado con la elaboración de este programa científico. Su participación en la actividad se ha limitado a financiar su realización mediante un convenio de colaboración de conformidad con la Ley 49/2002.

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