No hace muchos años, los médicos que tratan a pacientes con insuficiencia cardiaca, sobre todo a aquellos con alto riesgo de descompensación, se lamentaban de lo que parecía ser una escasez de nuevas opciones de tratamiento farmacológico.[1,2,3]
Ahora, con el arsenal rebosante de nuevas alternativas respaldadas por las guías, un nuevo fármaco en fase de investigación (con un mecanismo diferente al de cualquier otro aprobado para insuficiencia cardiaca) ha dado lugar a resultados positivos en un estudio aleatorizado grande controlado con placebo.
Cabe destacar que se utilizó en una población con muy alto riesgo con insuficiencia cardiaca y reducción de la fracción de eyección; todos los participantes en el estudio habían tenido una exacerbación previa de la insuficiencia cardiaca, por lo general muy reciente.
En tales pacientes, añadir vericiguat (Merck/Bayer) a los tratamientos estándar con fármacos y dispositivos logró una reducción moderada pero significativa del riesgo relativo para el criterio principal de valoración del estudio en el curso de unos 11 meses.
Los participantes que recibieron el medicamento se beneficiaron con un descenso de 10% del riesgo ajustado (p = 0,019) para muerte cardiovascular o primera hospitalización por insuficiencia cardiaca en comparación con un grupo placebo de control.
Sin embargo, los investigadores que dirigieron el estudio VICTORIA, Estudio global en individuos con insuficiencia cardiaca con reducción de la fracción de eyección, de 5.050 pacientes, así como expertos no afiliados que han analizado el estudio, dicen que en este caso, la reducción del riesgo en cifras absolutas es un resultado más revelador.
"Hay que recordar que estamos hablando aquí de pacientes que tienen este grado de morbilidad y mortalidad", dijo a Medscape Cardiología el director del estudio VICTORIA Dr. Paul W. Armstrong, de la University of Alberta en Edmonton, Canadá, señalando la "increíble tasa de eventos en el grupo placebo y el seguimiento relativamente moderado de 10,8 meses".
La tasa de eventos del criterio principal de valoración en el grupo de control fue 37,8 por 100 años-paciente, 4,2 puntos más alta que para los pacientes que recibieron vericiguat. "Y con base en esto se obtiene un número de pacientes necesario a tratar de 24 para prevenir un evento, lo cual es bajo", dijo el Dr. Armstrong.
"Hay que tomar en cuenta los cientos de miles de personas con esta enfermedad y lo que esto significa a un nivel de salud pública". Alrededor de uno de cada cuatro pacientes con insuficiencia cardiaca presenta tales exacerbaciones cada año, dijo.
El Dr. Armstrong es el autor principal del estudio realizado en 42 países y publicado en The New England Journal of Medicine, programado para coincidir con su presentación virtual en el Congreso del American College of Cardiology (ACC) de 2020.
La presentación y la publicación de VICTORIA ampliaron los resultados principales sumarios que Merck dio a conocer en noviembre de 2019, los cuales no habían incluido la magnitud del beneficio relativo de vericiguat en cuanto al criterio principal de valoración.
El estudio representa "otra victoria" para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, dijo el Dr. Clyde W. Yancy, de la Northwestern University en Chicago, Estados Unidos, como comentarista invitado tras la presentación del Dr. Armstrong.
"La hospitalización por insuficiencia cardiaca genera un punto de inflexión importante en la historia natural de este trastorno, con un cambio notable en el riesgo de rehospitalización y muerte. Hasta ahora, ningún tratamiento previo ha atenuado este riesgo, con la excepción de los procesos más intensivos y estrategias de mejora de la atención", agregó.
"Ahora contamos con un tratamiento que puede ser el primero en modificar la evolución natural del trastorno después que una persona con insuficiencia cardiaca ha tenido un evento agravante".
Es interesante que la reducción del criterio principal de valoración fue impulsada por un descenso significativo de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, aun en un tiempo de seguimiento bastante breve.
"Lo que fue fascinante es que el número necesario de eventos se acumuló en menos de 12 meses, lo que significa que, inexplicablemente, esta es una de las pocas veces que en un estudio se logra una tasa de eventos más alta que la prevista", comentó el Dr. Yancy a Medscape Cardiología.
Aunque la magnitud de efecto fue similar a la que se observó para dapagliflozina (Farxiga, AstraZeneca) en DAPA-HF y sacubitril/valsartán (Entresto, Novartis) en PARADIGM-HF dijo, la población de VICTORIA estaba mucho más grave y tenía una tasa de eventos "asombrosamente elevada" aun mientras recibían tratamiento de fondo intensivo frente a la insuficiencia cardiaca.
Incluyó "tratamiento triple con inhibidores del sistema de renina-angiotensina, betabloqueantes y antagonistas de receptor de mineralocorticoide en 60% de los pacientes, y tratamiento por lo menos doble en 90% de los pacientes". Asimismo, dijo Yanci, 30% de la población tenía dispositivos implantados, como desfibriladores y marcapasos biventriculares.
Estos pacientes con enfermedad avanzada en etapa tardía son comunes pues los últimos tratamientos de la insuficiencia cardiaca prolongan su sobrevida, señala la Dra. Lynne W. Stevenson, de la Vanderbilt University, en Nashville, Estados Unidos, también comentarista invitada tras la presentación del Dr. Armstrong.
"Es una población singular con una duración más prolongada de la enfermedad, enfermedad más grave y opciones reducidas", en la que se necesitan abordajes personalizados. Sin embargo, pacientes similares a los de VICTORIA "se han excluido activamente de todos los estudios que han mostrado beneficio", dijo.
"VICTORIA finalmente aborda esta población de pacientes descompensados", dijo, y parece mostrar que vericiguat puede ayudar a algunos de ellos.
En la University of Glasgow en Glasgow, Reino Unido, el Dr. John J.V. McMurray, estuvo de acuerdo en que la reducción del riesgo relativo era "pequeña pero significativa", pero que también la tasa de eventos del grupo de control era "muy alta, lo que reflejó los criterios de inclusión y exclusión".
Como resultado, dijo el Dr. McMurray a Medscape Cardiología, hubo "una reducción muy grande del riesgo absoluto y un número pequeño de pacientes que es necesario tratar. Asimismo, por el lado positivo: no se presentó un exceso importante de efectos adversos que nos pudieran preocupar", por ejemplo, hipotensión.
Si finalmente se aprueba vericiguat para tratar la insuficiencia cardiaca, "no va a ser de primera línea o ampliamente utilizado, sino un recurso adicional", dijo. "Cualquier cosa que ayude en la insuficiencia cardiaca es útil. Siempre hay pacientes que no pueden tolerar los tratamientos, y siempre hay personas que necesitan algo más".
Al parecer el fármaco actúa mediante un mecanismo por mucho tiempo infructuosamente explorado que tiene poco que ver de forma directa con el sistema de renina-angiotensina-aldosterona.
Vericiguat es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble que refuerza la actividad del monofosfato de guanosina cíclico en varias vías, potenciando los efectos vasodilatadores de la arteria pulmonar saludables que tiene el óxido nítrico. Mejoró los niveles de péptido natriurético en el estudio precedente de fase 2 SOCRATES-REDUCED.
"Este no es un fármaco análogo. Es un nuevo enfoque para los pacientes con insuficiencia cardiaca", dijo Armstrong en una entrevista. Se administra una vez al día, "fue relativamente fácil ajustar la dosis de forma ascendente hasta alcanzar la dosis elegida como objetivo, muy bien tolerado y muy inocuo. Y notablemente, no es necesario cuantificar la función renal".
Sin embargo, dado que el mecanismo del fármaco radica en la misma cercanía de las vías bioquímicas afectadas por nitratos de uso crónico y por inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5, como sildenafil y tadalafil, se excluyó del estudio VICTORIA a los pacientes que toman estos fármacos. Sin embargo, se permitieron los nitratos de forma aguda.
En el VICTORIA, realizado en todo el mundo pero predominantemente en Europa, la región del Pacífico Asiático y los países de América, se aleatorizó a 5050 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y reducción de la fracción de eyección, la cual se define como una clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) de II a IV y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de menos de 45%.
La entrada al estudio exigía como requisito un episodio de descompensación reciente, el cual se presentó en los últimos tres meses en dos tercios de los pacientes, según resultó. Estos eventos se definieron como una hospitalización por insuficiencia cardiaca o haber recibido un diurético intravenoso por insuficiencia cardiaca sin hospitalización, con elevación de los niveles de péptido natriurético.
En general, 85,7% de los pacientes tuvieron una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de menos de 40%. Alrededor de 41% de los pacientes de cada grupo correspondían a la clase III o IV de la NYHA.
Los pacientes recibieron vericiguat al principio en dosis de 2,5 mg al día, ajustada en el curso de un mes a una dosis elegida como objetivo de 10 mg/día, o placebo, además del tratamiento estándar basado en la guía.
Tabla. Eventos por 100 años-paciente y ajustado para vericiguat frente a placebo
| Criterios de valoración | Vericiguat (n = 2526) | Placebo (n = 2524) | Hazard ratio (IC 95%); valor de p |
|---|---|---|---|
| Criterio principal de valoracióna | 33,6 | 37,8 | 0,90 (0,82 - 0,98); 0,019 |
| Muerte de origen cardiovascular | 12,9 | 13,9 | 0,93 (0,81 - 1,06); 0,269 |
| Primera hospitalización por insuficiencia cardiaca | 25,9 | 29,1 | 0,90 (0,81- 1,00); 0,048 |
| Hospitalización total por insuficiencia cardiaca | 38,3 | 42,4 | 0,91 (0,84- 0,99); 0,023 |
| Muerte por cualquier causa | 16,0 | 16,9 | 0,95 (0,84- 1,07); 0,377 |
| IC= intervalo de confianza; CV = cardiovascular. aMuerte de origen cardiovascular o primera hospitalización por insuficiencia cardiaca. |
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La hipotensión sintomática se presentó en menos de 10% y el síncope en 4% o menos de ambos grupos; ninguna diferencia entre los dos grupos fue significativa. La anemia se presentó con más frecuencia en pacientes que recibieron vericiguat (7,6%) que en el grupo de control (5,7%).
"Creemos que, a fin de cuentas, vericiguat es una alternativa útil para los pacientes. Sin embargo, ciertamente lo único que podemos decir hasta ahora es que funciona en la población con alto riesgo que hemos estudiado", dijo Armstrong. "Es una conjetura si funciona en poblaciones con bajo riesgo y cómo se compara con ellas".
El costo del fármaco, cualquiera que sea si se aprueba, es otro factor que afecta a cómo se podría utilizar, señalaron varios observadores.
"No sabemos cuál será la relación costo-efectividad. Debería ser aceptable pues el beneficio se obtuvo para la hospitalización. Esa es una variable costosa", dijo Yancy.
El Dr. McMurray también se mostró esperanzado. "Si el tratamiento es bien tolerado y tiene un precio aceptable, todavía puede ser un recurso valioso por lo menos para un subgrupo de pacientes".
VICTORIA fue financiado por Merck Sharp & Dohme Corp. Y Bayer AG. El Dr. Armstrong declara haber recibido apoyos económicos para investigación de Merck, Bayer AG, Sanofi-Aventis, Boehringer Ingelheim y CSL Ltd, así como honorarios por consultoría de Merck, Bayer AG, AstraZeneca y Novartis. Yancy previamente declaró no tener conflictos de interés económico pertinente. La Dra. Stevenson previamente declaró recibir becas para investigación de Novartis, honorarios por consultoría o fungir como parte de la junta de asesores para Abbott y viáticos o comidas de Novartis y St. Jude Medical. El Dr. McMurray previamente ha declarado previamente recibir apoyo no económico o de otra índole por parte de AstraZeneca, Bayer, Cardiorentis, Amgen, Oxford University/Bayer, Theracos, AbbVie, DalCor, Pfizer, Merck, Novartis, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers Squibb y Vifor-Fresenius.
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Citar este artículo: VICTORIA: vericiguat visto como nuevo éxito en insuficiencia cardiaca de alto riesgo difícil de tratar - Medscape - 1 de abr de 2020.
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