Plasma hiperinmune, vectores virales para una vacuna contra coronavirus, marcadores de gravedad de la COVID-19 y paradoja alemana de la baja tasa de letalidad

Dr. Javier Cotelo

31 de marzo de 2020

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MADRID, ESP. La pandemia de SARS-CoV-2 no cuenta con agentes terapéuticos específicos, lo que ha desatado una desenfrenada carrera para encontrar fármacos, pero precisan de bastante tiempo, así como vacunas que necesitarán aún más, como una del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) con el vector de la vacuna. Esto ha facilitado la irrupción a contrarreloj del plasma hiperinmune de convalecientes para pacientes graves con COVID-19, que ya se ha mostrado eficaz en otras infecciones virales. También es preciso desentrañar la paradoja alemana de la baja tasa de letalidad viral que reflejan sus datos.

Dra. Cristina Arbona

La Dra. Cristina Arbona, vocal de la Junta Directiva de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, comentó a Medscape en español que se están preparando diversos ensayos clínicos para probar si el tratamiento con plasma de sujetos recuperados de la enfermedad tiene efectos beneficiosos en la evolución de la misma. En España existen varias iniciativas, al igual que en el resto del mundo.

"Hay muchas preguntas por responder: la más importante determinar la eficacia o no de este tratamiento, y si lo es, en qué momento de la enfermedad sería más beneficioso, cuál es la mejor dosis de plasma a administrar, o si depende del título de anticuerpos que tiene cada donador, etc. Todas estas respuestas solo las podrán despejar ensayos clínicos bien diseñados, aunque parezca urgente determinar la eficacia de cualquier opción terapéutica", añadió la experta.

Por su parte, el Instituto de Salud Carlos III ha comenzado a financiar dos proyectos de investigación que mejoran la comprensión del virus y el manejo de la enfermedad, como parte del Fondo COVID-19 que aprobó recientemente el gobierno, manifestó en rueda de prensa el sábado 28 la directora del instituto, Raquel Yotti. Uno de estos ensayos está liderado por el Instituto de Investigación Sanitaria Puerta de Hierro de Majadahonda, Madrid, y contará con la participación de al menos siete hospitales españoles; evaluará la eficacia y la seguridad del uso del plasma hiperinmune de pacientes curados tras la infección por el SARS-CoV-2, para tratar nuevos casos que cursen con neumonía y que precisen el ingreso hospitalario.

El estudio establecerá procedimientos para la extensión más rápida posible, de esta potencial alternativa terapéutica en los hospitales del Sistema Nacional de Salud. Asimismo, establecerá una guía rápida de uso; se obtendrán datos sobre el aclaramiento viral y la conversión inmunológica en pacientes con COVID-19. Ya existe un protocolo definitivo de actuación y el interés de participar de varios hospitales y centros de transfusión.

Por su parte, el la semana anterior, la Food and Dug Administration de Estados Unidos autorizó el empleo de plasma de pacientes convalecientes en enfermos graves en los que la COVID-19 pueda suponer una amenaza vital, solo a modo de investigación, según informó en detalle Medscape.

Filtración y avalancha de donantes potenciales 

El pasado jueves 26 de marzo se filtró en las redes sociales el borrador de una carta privada del Centro de Transfusión de la Comunidad de Madrid, que se iba a remitir a los profesionales sanitarios para estimar el número de donaciones con que se podrían contar. Este documento se diseminó a mayor velocidad y amplitud que la del propio coronavirus, causando mucha controversia entre la ciudadanía, generando una auténtica avalancha de llamadas, lo que obligó al propio centro a desmentir que se estuvieran pidiendo donaciones. El Centro de Transfusión de la Comunidad señaló que en cuanto cuente con las autorizaciones de Sanidad iniciará un ensayo clínico para evaluar la eficacia terapéutica del plasma hiperinmune de pacientes curados de COVID-19 en nuevos infectados.

La Dra. Arbona detalló que "la recolección de plasma es un procedimiento sencillo y habitualmente exento de efectos adversos, que consiste en la extracción de sangre mediante un sistema estéril, de un solo uso, a través de una vena del antebrazo, que mediante una máquina permite separar la parte líquida de la sangre, el plasma, y devolver el resto de componentes, hematíes, glóbulos blancos y plaquetas, al donador. El volumen de plasma recolectado oscila entre 400 y 600 ml. Con ello podríamos obtener dos unidades de plasma. El plasma obtenido se debe inactivar mediante un procedimiento autorizado, con el fin de hacerlo seguro, como requiere la normativa (RD 1088/2005) y congelado a temperatura inferior a -25 ºC".

Requisitos para donar, pero pauta por definir

Los donadores deben cumplir una serie de requisitos: haber sido diagnosticados de COVID-19 mediante reacción en cadena de la polimerasa, estar curados, es decir, libres de síntomas al menos 14 días y con 2 pruebas de reacción en cadena de la polimerasa negativas seriadas, y tener anticuerpos frente al virus. Debemos seleccionar varones o mujeres sin antecedentes de embarazo/aborto, además de cumplir otros requisitos necesarios para la donación de sangre y la donación mediante aféresis, agregó la hematóloga.

A su vez, la Dra. Arbona indicó que la donación debe ser analizada para descartar la presencia de hepatitis B y C, virus de inmunodeficiencia humana, y sífilis, añadiendo que se deben determinar el grupo sanguíneo y descartar la presencia de anticuerpos frente grupos sanguíneos.

"Como he comentado, la dosis necesaria no está determinada; hay protocolos que ensayan con 200 - 300 ml; otros sugieren administrar 8 - 10 ml/kg, mientras otros ajustan según el título de anticuerpos presentes en el donador".

Sin duda puede ser una buena opción terapéutica

Dr. Benito Almirante

El Dr. Benito Almirante, portavoz de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, señaló a Medscape en español: "Por el momento se está estudiando la viabilidad técnica del protocolo para que a continuación se pueda pasar a la fase de ensayo clínico de eficacia y seguridad. El protocolo de actuación será muy parecido al ya efectuado en la infección por el virus del Ébola y cuyos resultados fueron publicados en New England Journal of Medicine".

El Dr. Almirante afirmó que esto sin ninguna duda podría llegar a constituir una buena opción terapéutica, sobre todo para los pacientes con mayor gravedad clínica. Recientemente se publicaron una revisión sistemática y un metanálisis exploratorio en que se demuestran los efectos beneficiosos de este tipo de terapia en pacientes con diversas enfermedades virales respiratorias.[1]

En esta misma línea, un estudio publicado el 27 de marzo en JAMA, realizado sobre una corta serie de 5 pacientes críticos no controlados con COVID-19 y síndrome de distrés respiratorio agudo, señala que la administración de plasma de convalecientes con anticuerpos neutralizantes, consiguió una clara mejora de su estado clínico.[2] Aunque el tamaño limitado de la muestra y el diseño del estudio, impiden una declaración consistente sobre la eficacia de esta terapia, hace albergar esperanzas, antes de la puesta en marcha de ensayos clínicos bien diseñados que lo corroboren.

Vacuna con proteína S y el vector de la viruela

Por otro lado, un grupo de investigadores del Centro Nacional de Biotecnología, perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (que desarrolla 50 proyectos actualmente para combatir el coronavirus), dirigido por Mariano Esteban, en estos momentos centra sus esfuerzos en una vacuna para el nuevo coronavirus SARS-CoV-2, según un comunicado del centro de investigación.

La estrategia del equipo consiste en crear vectores virales modificados de Vaccinia que contengan una proteína de la superficie del nuevo coronavirus y que sean capaces de generar una respuesta inmune con capacidad para proteger frente al virus. Los investigadores han optado por emplear la proteína S (spike), que está en la superficie del virus y sirve para unirse a la célula del hospedero, pendiente de demostrar en modelo animal que sea estable y que induzca la producción de anticuerpos neutralizantes.

La aproximación a partir del virus Vaccinia ha conseguido inducir alta protección con una sola dosis, en vacunas desarrolladas por este grupo contra el Ébola, el Zika y el Chikungunya. Y cabe destacar que el vector del virus, que se ha empleado en numerosos ensayos clínicos, ya cuenta con la autorización como vacuna frente a la viruela de las agencias reguladoras Food and Drug Administration de Estados Unidos, y la europea European Medicines Agency. "Creemos que la vacuna MVA-COVID-19 sería segura y se podría administrar a todo tipo de población en todas las franjas de edad, incluyendo personas con inmunodeficiencias", señaló Mariano Esteban.

Neumonía adquirida en la comunidad linfopénica

Un nuevo artículo de investigadores españoles, entre los cuales figuran miembros de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica, han publicado en Journal of Infection un estudio, que sugiere que la COVID-19 grave se caracteriza por linfopenia e hipercitocinemia que podrían ser biomarcadores que se asocian con mayor gravedad, mortalidad o disfunción inmunológica en casos críticos, y también una vía a explorar para posibles fármacos.[3]

Existe una creciente evidencia científica que sugiere que la infección grave causada por el SARS-CoV-2, induce una neumonía adquirida en la comunidad linfopénica. La presencia de esta infección pulmonar ocasionaría la existencia de una disregulación inmunológica como sustento de la enfermedad crítica causada por este virus. El reconocimiento precoz de este fenotipo inmunológico en los infectados podría ser útil para proporcionar un diagnóstico precoz de los pacientes graves. Esta linfopenia puede deberse a la acción del propio virus, pero también a factores del hospedero, como la edad avanzada y ciertas comorbilidades. Además, si finalmente se demuestra que la linfopenia desempeña un papel en la patogénesis de la enfermedad, los medicamentos dirigidos a la proliferación o apoptosis de los linfocitos (inhibidores de interleucina-7, PD1 /ligando 1 de muerte celular programada) podrían ayudar a prevenir la disminución de los linfocitos o restablecer las cifras en pacientes graves con COVID-19. Asimismo, es conveniente investigar la disfunción endotelial como factor predisponente y patógeno en la enfermedad. Por tanto, los biomarcadores que evalúan la función endotelial también podrían ayudar a identificar precozmente los casos graves, y los fármacos que mejoran la disfunción endotelial, como adrecizumab, podrían ser otra nueva opción terapéutica.

Tormenta de citocinas y linfopenia inductores de gravedad

En un ámbito más coloquial, la semana pasada se hizo viral en las redes sociales, concretamente en Youtube, un video del Dr. Callejas, especialista en medicina interna del Hospital Clínico de Granada, en el que explica de forma desenfadada, pero rigurosa, lo que el coronavirus ocasiona en el organismo.[4] Apunta que en algunos pacientes, sin saber muy bien en cuales y porqué, surge por un lado un síndrome de activación macrofágica, con la consiguiente tormenta de citocinas, donde la ferritina elevada podría ser un marcador de gravedad. Por otro lado, genera un síndrome antifosfolípido con una trombopenia y un gran aumento del dímero D, que sería otro biomarcador de infección grave.

Intervienen la distribución de cloroquina e hidroxicloroquina

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha tenido que intervenir la distribución de los fármacos hidroxicloroquina y cloroquina, para evitar el desabasto de estos fármacos, a los que mejor están respondiendo los pacientes contagiados por el coronavirus, ya que en los últimos días la demanda se había incrementado notablemente y sus existencias son limitadas.

Es importante recordar que aunque no hay ensayos clínicos publicados con cloroquina ni hidroxicloroquina, hay datos in vitro y una revisión sobre el papel de la cloroquina en el manejo de la infección por SARS-CoV-2, aunque hidroxicloroquina parece ser más efectiva que cloroquina, para limitar la replicación del virus in vitro.

En este momento ya existen ensayos clínicos autorizados en España que están evaluando la eficacia de cloroquina, tanto para el tratamiento como para profilaxis de la COVID-19. Por tanto, la agencia ordenó a las compañías farmacéuticas que lo comercializan en España, que no distribuyan más unidades hasta nuevo aviso, y que todas las existencias disponibles se pongan a disposición de las autoridades de las comunidades autónomas. Así pues, todos los envases existentes en las oficinas de farmacia deben ser devueltos a los almacenes distribuidores, hasta nueva orden. Su uso se priorizará para los pacientes crónicos que ya lo estuvieran tomando por diversas enfermedades reumáticas, para los ensayos clínicos que los incluyan, así como para el tratamiento de pacientes ingresados con neumonía.

Urge desentrañar la paradoja de letalidad alemana

Alemania es ahora el tercer país de Europa en cuanto a número de contagiados por coronavirus, y ha suscitado cierta perplejidad por sus bajas tasas de letalidad, que nadie hasta la fecha ha sabido explicar, incluido el director del Centro de Alertas, Dr. Fernando Simón (positivo para el coronavirus), quien fue cuestionado por esto recientemente. Las cifras de Alemania a fecha de 30 de marzo reflejaban una tasa de letalidad de 0,7%, frente a 11% de Italia, y 8,6 % de España.

El día 30 de marzo algunos medios de comunicación alemanes se hacen eco de un documento del Ministerio del Interior alemán que indica que van a seguir el modelo de Corea del Sur, con la realización de pruebas masivas (aproximadamente 200.000 diarias) a todo paciente sospechoso de presentar COVID-19, con objeto de controlar los contagios e impedir la saturación del sistema sanitario.

Dra. María Teresa Bernal

La Dra. María Teresa Bernal, directora del Servicio de Medicina del Trabajo de ADAC SE, en Múnich, comentó a Medscape en español: "La situación en Alemania se acerca día tras día a la española. Aemás de la falta de equipos de protección personal hay un terrible déficit de personal. Las autoridades están reclutando estudiantes de medicina, médicos jubilados o con el título sin homologar. Y sin embargo, aquí no hay IFEMA ni gente tirada en los pasillos".

La Dra. Bernal señaló: "Si observamos las estadísticas oficiales,[5] la mayoría de los casos se da en población menor de 60 años, con lo cual, y a falta de otros factores, atenúa el impacto y la mortalidad en los casos críticos".

"Pero en España e Italia la COVID-19 se ha ensañado con los mayores de 70 años. Existen diferencias culturales y demográficas que justifican la paradoja alemana. Por un lado, la esperanza de vida germana no es tan alta como en nuestro país. Primera gran diferencia: si en España mueren los adultos mayores, y aquí hay menos, habrá menos muertos".

"Hablando de adultos mayores: veíamos que ellos no están tan afectados como la población activa. Aquí entran en juego las relaciones familiares y la segunda diferencia: en Alemania no se acostumbra ir a comer los domingos con ellos ni visitarlos en las residencias de adultos mayores. Y ese desapego es el que nos pone los pelos de punta a los países mediterráneos es lo que está salvando de la hecatombe a los adultos mayores en Alemania".

De cualquier manera, las cifras de infectados en este país va dos días por detrás de la incidencia en España, y las medidas restrictivas han llegado una o dos semanas después, allí donde las hay. Hace ya tiempo que la transmisión es comunitaria. En las estadísticas "ni son todos los que están, ni están todos los que son".

Así, lo que he expuesto anteriormente puede explicar el tremendo decalaje de mortalidad/letalidad entre Alemania y España o Italia, sin conspiranoias, todo lo demás lo dirá el tiempo, agregó la Dra. Bernal.

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