COMENTARIO

Hidroxicloroquina para tratar COVID-19: ¿cuáles son los datos?

Dr. F. Perry Wilson

Conflictos de interés

29 de marzo de 2020

Nota de la editora: Encuentre las últimas noticias y orientación en torno a la COVID-19 en el Centro de información sobre coronavirus de Medscape en español.

Bienvenido a Factor de impacto, su dosis semanal de comentario sobre un nuevo estudio en medicina. Soy el Dr. F. Perry Wilson, y me dirijo a ustedes una vez más desde el aislamiento.

El coronavirus nos ha hecho reevaluar muchas cosas. Estoy dando consultas de nefrología hoy en día desde mi consultorio, voy a ver físicamente a los pacientes sólo si es absolutamente necesario: algo impensable hace apenas unas semanas. También nos está haciendo revaluar lo que queremos decir con "medicina basada en evidencia". En los días previos a la pandemia, muchos teníamos la mentalidad de "estudio aleatorizado o fiasco", y descartábamos a menudo buenos estudios observacionales sin un análisis riguroso, y aceptábamos también estudios incluso dudosos solo porque resulta que eran aleatorizados.

Sin embargo, con el nuevo coronavirus, no nos podemos dar el lujo de esperar a esos grandes estudios aleatorizados definitivos. Necesitamos actuar con base en los datos con que contamos. Debemos recordar de qué se trata realmente la medicina basada en evidencia. No se trata solo de estudios aleatorizados, sino de integrar cada estudio en la serie de datos existentes, combinando la mejor ciencia disponible y llegando a conclusiones defendibles.

Me gusta leer un nuevo estudio en el contexto de lo que llamo "la probabilidad de éxito previa al estudio". En otras palabras, ¿cuán probable era que este fármaco funcionara antes que obtuviéramos los datos del estudio? Permítanme mostrarles cómo funciona esto con dos ejemplos recientes.

Voy a comenzar por el grande.

Al parecer todo mundo está hablando de la hidroxicloroquina, gracias a un pequeño estudio que apareció en International Journal of Antimicrobial Agents que está acaparando mucha atención por parte de los medios, gracias al grito de Donald Trump, ni más ni menos.

¿Cuál es nuestra probabilidad previa al estudio de que la hidroxicloroquina fuera eficaz frente a COVID-19?

Sobre este tema hay muchos estudios publicados. La hidroxicloroquina tiene un largo historial como antibiótico y antiviral, y es alentador que al parecer inhibe la replicación de coronavirus in vitro. También modifica la estructura del receptor al que se une coronavirus.

Ubicaría la probabilidad previa al estudio aquí en una proporción aproximada de 50/50, pero no duden en no estar de acuerdo.

Ahora veamos el estudio. Se examinó a 36 pacientes con COVID-19 en Francia. Veinte de ellos recibieron hidroxicloroquina y 16 hicieron las veces de controles. Pero este no fue un estudio aleatorizado; los pacientes tratados eran diferentes a los que no recibieron tratamiento. Los investigadores analizaron el estado de portador del virus en el curso del tiempo en los dos grupos y encontraron lo que se ve aquí:

Esto parece ser una reducción espectacular del estado de portador de coronavirus en los individuos tratados con hidroxicloroquina. Asombroso ¿no? Claro, no es un estudio aleatorizado; pero cuando necesitamos tomar decisiones con rapidez, lo "perfecto" puede ser enemigo de lo "bueno". ¿Aumenta este estudio mi predicción de 50/50 de que pueda ser útil la hidroxicloroquina?

Bueno, con los datos que nos llegan con tanta rapidez, tenemos que ser cuidadosos. Hay un gran inconveniente en este estudio que parece haberse pasado por alto en general, o por lo menos se le restó importancia. Hubo una pérdida diferencial de seguimiento en los dos grupos del estudio; no se contó con positividad viral para seis pacientes en el grupo de tratamiento, ninguna en el grupo de control. ¿Por qué no se contó con el seguimiento? Elaboré la siguiente tabla para mostrarlo:

Pacientes excluidos del estudio de hidroxicloroquina

Paciente

Tratamiento

¿Por qué no se estudió?

1

Hidroxicloroquina

Trasladado a la unidad de cuidados intensivos

2

Hidroxicloroquina

Trasladado a la unidad de cuidados intensivos

3

Hidroxicloroquina

Trasladado a la unidad de cuidados intensivos

4

Hidroxicloroquina

Falleció

5

Hidroxicloroquina

Abandonó el hospital

6

Hidroxicloroquina

Suspendió el tratamiento/náusea

Tres pacientes fueron trasladados a la Unidad de Cuidados Intensivos, uno falleció y los otros dos suspendieron el tratamiento. Por cierto, ninguno de los pacientes del grupo de control falleció o fue internado en la Unidad de Cuidados Intensivos. Si no se hubiese perdido el seguimiento de esos seis pacientes, el resultado que podríamos haber tenido es que la hidroxicloroquina aumenta la tasa de mortalidad y el traslado a la Unidad de Cuidados Intensivos en pacientes con COVID-19.

Antes de leer este estudio, pensaba en una proporción de 50/50 en relación con la hidroxicloroquina. ¿Después?

En efecto, estoy justamente donde comencé. Debido a los problemas con el diseño del estudio ―no solo su naturaleza observacional sino la pérdida diferencial del seguimiento― los datos del ensayo francés en mi opinión no modifican ostensiblemente la situación.

Esto no significa que haya fracasado la hidroxicloroquina.

Lo que tenemos que decidir ahora es si la proporción 50/50 es suficientemente buena para intentarlo. Dado el perfil de tolerabilidad relativamente aceptable de la hidroxicloroquina y la situación difícil en la que nos encontramos, puede ser muy razonable utilizar este fármaco, incluso a pesar de ese estudio.

Sin embargo, tuits como este, no ayudan:

HIDROXICLOROQUINA Y AZITROMICINA, tomadas juntas, tienen una verdadera posibilidad de ser uno de los grandes cambios radicales en la historia de la medicina. La FDA ha movido montañas –¡Gracias! Cabe esperar que AMBAS (H funciona mejor con A, International Journal of Antimicrobial Agents)…
…se comiencen a utilizar INMEDIATAMENTE. LAS PERSONAS SE ESTÁN MURIENDO, MUÉVANSE RÁPIDO, y que ¡DIOS BENDIGA A TODOS!

Tergiversan los datos, los cuales en el mejor de los casos son dudosos. Además, pueden alentar a la gente a pensar que hemos resuelto esto y suspender su distanciamiento social. Ya hay reportes de que esos medicamentos se están acaparando. Lo crucial para la medicina basada en evidencia durante esta epidemia es ser transparente respecto a lo que sabemos y lo que no sabemos. Si queremos utilizar hidroxicloroquina, es una opción razonable, pero necesitamos decir al público la verdad: no estamos seguros de que funcionará, y puede ser incluso perjudicial.

El segundo ejemplo que quiero compartir es este estudio aleatorizado en que se evalúa lopinavir-ritonavir para adultos con COVID-19 grave.

Antes de leer este estudio, ¿pensaba que lopinavir podía funcionar para COVID-19? Para un nefrólogo como en mi caso, esto requiere algo de lectura, pero hubo algunos estudios que mostraron que el fármaco inhibía la replicación viral in vitro y algunos datos que indicaban que puede haber tenido algún efecto en el tratamiento del SARS durante esa epidemia.

Pero en general, establecí la probabilidad de éxito previa al estudio como relativamente baja: démosle 10%. Los expertos pueden disentir de mi opinión. No me daría por ofendido.

Por lo demás, fue un buen estudio aleatorizado en 199 personas con infección por SARS-CoV-2 confirmada. La mortalidad a 28 días fue 19,2% en el grupo de tratamiento y 25,0% en el grupo que recibió placebo. Eso parece bueno, pero no tuvo significancia estadística; el valor de p fue 0,32.

En días normales, llamaríamos a esto no significativo y seguiríamos adelante. De hecho, los autores del estudio afirman: "No se observó ningún beneficio con lopinavir-ritonavir más allá del obtenido con el tratamiento estándar".

Pero no estamos en días normales.

#MedTwitter no tardó en señalar que el efecto medido ―una reducción de 5,8% en la mortalidad a 28 días― parece bastante bueno en este momento.

Esta es una caracterización falsa. Se observó un beneficio notable, y se descartó con base en la estadística.
De acuerdo – que no sea un estadístico, pero ¿alguien puede aclararlo? Parece que hay un beneficio pero no una señal estadística. ¿Tendrían más personas menos CI?

¿Deberíamos servilmente estar en deuda con la significancia estadística, aun en este tiempo de crisis? La verdad es que no tenemos que comprometer nuestros criterios aquí. Una característica adecuada de un estudio aleatorizado es que podemos utilizar el valor de p observado, con un poco de matemáticas, como una medida de la fuerza probatoria de que lopinavir es eficaz.

Esto es bayesianismo, y tal vez sea lo que necesitamos en este momento.

En vez de analizar dogmáticamente un valor de p por debajo de algún umbral, utilizamos los datos de un determinado estudio para respaldar una hipótesis que depende de nuestra probabilidad previa al estudio de que el fármaco que se evalúa fue eficaz.

Aquí hay una gráfica que muestra la probabilidad de que el fármaco es eficaz, después de que un estudio informa un valor de p de 0,05, como una función de la probabilidad de que fue eficaz antes del estudio:

Si se tuviera antes del estudio una probabilidad de 50/50 de que el fármaco podría funcionar, después de esa p = 0,05, se tendría una certeza de alrededor de 75% de que el fármaco funciona. Tal vez eso sea suficiente para comenzar el tratamiento.

Si el estudio tuviese un valor de p realmente significativo, la curva se vería de esta manera:

Si se tuviese antes del estudio una probabilidad de 50/50, después del mismo se tendría casi la certeza de que el fármaco funciona.

¿Qué hay del estudio sobre lopinavir-ritonavir, con su valor de p de alrededor de 0,32?

Apenas se modifica la situación. Si estuvieran 90% seguros de que la combinación de fármacos funcionaría antes de leer el artículo, estos datos son del todo congruentes con eso. Si estuvieran 10% seguros, como yo, esos datos también respaldan esto. En otras palabras, este estudio no debería afectar nuestro entusiasmo por este fármaco. Esto no podría modificar mucho de algo.

Podemos utilizar esas técnicas para ayudarnos a interpretar el ritmo rapidísimo de la investigación médica que nos llega. Además, podemos utilizar la probabilidad posterior al estudio de un fármaco como la probabilidad previa al estudio para el siguiente estudio de ese fármaco, lo que nos permitiría acelerar la curva de probabilidad con estudios sucesivos que mostraran señales similares, aun cuando ninguno de ellos fuese estadísticamente significativo desde el punto de vista clásico.

A medida que llegan más datos, podemos revisar esas estimaciones de eficacia, de manera iterativa y transparente.

Lo fundamental es que no necesitamos abandonar la medicina basada en evidencia ante la pandemia. Necesitamos aceptarla más que nunca. Pero en esa aceptación, debemos percatarnos de todo lo que hemos sabido hasta ahora: la medicina basada en evidencia no solo se trata de estudios aleatorizados; se trata de apreciar las fortalezas y debilidades de todos los datos y permitir que nos acerquen cada vez más a la verdad.

El Dr. F. Perry Wilson, M.S.C.E., es profesor titular de medicina y director del Yale's Program of Applied Translational Research. Su trabajo de comunicación científica puede encontrarse en el Huffington Post o NPR, y aquí en Medscape. Twitea con la cuenta @methodsmanmd y es anfitrión de un repositorio con su trabajo de comunicación en www.methodsman.com.

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