¿Primeros datos clínicos de neuroprotección en ictus agudo?

Conflictos de interés

9 de marzo de 2020

LOS ÁNGELES, USA. En un estudio a gran escala controlado con placebo se observó que un nuevo neuroprotector potencial es útil para pacientes con ictus isquémico agudo que se someten a trombectomía endovascular, pero solo para los pacientes que no reciben trombólisis.[1]

No hubo diferencia entre los grupos en cuanto al criterio principal de valoración en el análisis principal del estudio, informó el autor principal, Dr. Michael Hill.

Sin embargo, "en nuestro estudio encontramos interacción considerable de nerinetida con alteplasa. Se observó un gran beneficio de nerinetida en pacientes que no recibieron tratamiento trombolítico, pero en los que recibieron alteplasa, este beneficio se obstaculizó por completo", comentó el Dr. Hill a Medscape Noticias Médicas.

"En los participantes no tratados con trombólisis encontramos gran magnitud de efecto con mejora absoluta de 9,5% en pacientes que tuvieron una variable independiente (modified Rankin Score [mRS] de 0 - 2) y un número de pacientes necesario a tratar de 10 a 11. También observamos ventaja en cuanto a la mortalidad, lo mismo que reducción del tamaño de los ictus, y todas las demás variables secundarias se dirigieron en la dirección correcta", destacó.

"El fármaco funciona realmente bien en pacientes que no reciben tratamiento trombolítico, pero no funciona en absoluto en pacientes que han recibido este tratamiento. Al parecer, el fármaco trombolítico degrada el péptido, de manera que lo vuelve inactivo", añadió.

"Este es el primer indicio de que es posible la neuroprotección en el ictus humano. Esto nunca se había demostrado antes", señaló el Dr. Hill. "Muchos estudios clínicos previos sobre posibles neuroprotectores han sido negativos. Consideramos que este es un avance importante. Es algo muy interesante con resultados realmente atractivos".

El Dr. Hill, profesor de neurología en la University of Calgary, en Alberta, Canadá, presentó los resultados del estudio ESCAPE-NA1 en la International Stroke Conference (ISC) 2020. El estudio también fue publicado simultáneamente en la versión electrónica de The Lancet.[2]

Óxido nítrico endógeno

El nuevo compuesto farmacológico, conocido como NA1 o nerinetida, es un péptido de 20 aminoácidos con un nuevo mecanismo de acción. Inhibe la señalización que conduce a excitotoxicidad neuronal.

"Reduce el óxido nítrico endógeno generado en el interior de la célula durante la isquemia, que es uno de los principales procesos bioquímicos que contribuyen a la muerte celular", explicó el Dr. Hill. En un modelo primate de reperfusión tras isquemia que fue publicado en Nature en 2012 fue muy protector, añadió.

El fármaco se administra solo una vez al momento de la trombectomía. Permanece poco tiempo en la sangre, pero es detectable en el cerebro hasta por 24 horas, indicó el Dr. Hill.

El estudio incluyó 1.105 pacientes que habían sufrido ictus isquémico agudo a causa de obstrucción de un vaso de gran tamaño en un intervalo de tratamiento de 12 horas y en quienes se contó con los resultados adecuados de imágenes para la trombectomía. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir nerinetida intravenosa en una sola dosis de 2,6 mg/kg, o solución fisiológica como placebo al momento de la trombectomía.

Se les estratificó según tratamiento con alteplasa intravenosa y según el dispositivo endovascular elegido que se declaró.

El criterio principal de valoración fue un desenlace funcional favorable 90 días después de la aleatorización, definido como una puntuación de 0 - 2 en mRS. En el análisis principal de toda la población, este resultado favorable se logró en 61,4% del grupo que recibió nerinetida, y en 59,2% del grupo que recibió placebo, una diferencia no significativa. Los criterios secundarios de valoración también fueron similares entre los dos grupos.

Sin embargo, un análisis exploratorio mostró datos de que el efecto del tratamiento con nerinetida se modificó mediante el tratamiento con alteplasa.

Entre los pacientes que no recibieron alteplasa, el uso de nerinetida se asoció a mejores resultados, mientras que no se encontró ningún beneficio en el grupo de pacientes tratados con alteplasa. La diferencia en el riesgo absoluto favoreció un poco, pero no significativamente, al placebo.

En el grupo que no recibió alteplasa (40% de la población del estudio), el resultado favorable en mRS se logró en 59,3% de los pacientes que recibieron nerinetida, en comparación con 49,8% de los que recibieron placebo: una diferencia significativa (cociente de riesgos ajustado: 1,18; intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 1,01 - 1,38).

Asimismo, hubo una reducción de 7,5% en el riesgo absoluto de mortalidad a 90 días después del tratamiento con nerinetida para los pacientes que no recibieron trombólisis. Esto dio lugar a reducción del riesgo de muerte (hazard ratio ajustado: 0,56) aproximadamente a la mitad.

Además, el tamaño del infarto se redujo en los pacientes que recibieron nerinetida, pero no tratamiento trombolítico.

Entre los pacientes que recibieron alteplasa, la proporción de los que alcanzaron una mRS de 0 - 2 fue similar entre los grupos, lo mismo que los volúmenes medianos de infarto.

La modificación del efecto del tratamiento mediante alteplasa que se observó fue respaldada por reducciones de las concentraciones plasmáticas máximas de nerinetida en el grupo que recibió alteplasa, informan los investigadores.

Destacaron que la combinación de los resultados clínicos en el grupo sin trombolítico y las pruebas subsiguientes que documentan que nerinetida es degradada por plasmina (la cual es generada por alteplasa) "proporciona datos de que la observación clínica de la modificación del efecto no es un hallazgo fortuito. Pero esta nueva observación requerirá confirmación adicional, y no podemos sacar una conclusión definitiva sobre el efecto del tratamiento en este estudio".

Agitación del campo

Todavía falta más investigación, señaló el Dr. Hill. "Aún no hemos dilucidado del todo las características farmacológicas, y sin duda tendremos que realizar otro estudio, pero creemos que este fármaco va a agitar el campo".

El especialista añadió: "Este es un fármaco totalmente nuevo, y tenemos que analizar muy bien dónde podría encajar. El primer grupo evidente es el de los pacientes que no reciben tratamiento trombolítico.

Este es un grupo considerable, pues la mayoría no acude a tiempo para trombólisis. Luego podemos trabajar en los aspectos bioquímicos y ver si podemos desarrollar una versión de nerinetida que sea resistente a la degradación por trombólisis".

Otra posibilidad sería no dar tratamiento trombolítico, y en cambio administrar nerinetida. "Es posible que no se necesite trombólisis si a los pacientes se les efectúa trombectomía; esto se sugiere ahora en estudios iniciales", declaró el Dr. Hill.

También escogieron un grupo muy selecto de pacientes: los que se sometieron a trombectomía, que representan solo 10% a 15% de los individuos con ictus. "Tenemos que dilucidar cómo expandir esta población", agregó.

El Dr. Hill señaló que ha habido muchos ejemplos en el pasado de neuroprotectores potenciales que han funcionado en modelos animales de isquemia-reperfusión pero que han fracasado en humanos con ictus agudo.

"Hasta hace poco, no habíamos tenido un modelo de isquemia-reperfusión fiable en humanos, pero ahora con el tratamiento endovascular, tenemos una situación en la que el flujo sanguíneo se restablece de manera fiable, lo cual es una situación ideal para probar nuevos compuestos neuroprotectores. Este puede ser otro factor que haya contribuido a nuestros hallazgos positivos", dijo.

En un comentario adjunto en The Lancet, el Dr. Graeme J. Hankey, de la University of Western Australia, en Perth, señaló que si bien la trombectomía endovascular después del uso de alteplasa intravenosa mejora el restablecimiento del flujo sanguíneo y los resultados clínicos en una quinta parte de los pacientes con ictus isquémico causado por obstrucción de una arteria grande, la mitad de los pacientes no recupera un estilo de vida independiente.[3] La citoprotección ayuda a aumentar la resiliencia de neuronas, unidades neurovasculares y sustancia blanca durante la isquemia hasta que se restablece el flujo sanguíneo.

El Dr. Hankey puntualizó que se ha informado que múltiples estrategias de citoprotección reducen el infarto cerebral en modelos preclínicos de ictus isquémico, pero no se ha visto que mejoren los resultados clínicos en estudios clínicos de pacientes con ictus isquémico.

El advenimiento de la trombectomía proporciona una oportunidad para reevaluar la citoprotección como un tratamiento complementario en pacientes con tipos de isquemia cerebral transitoria que se parecen más a los modelos preclínicos exitosos de isquemia, citoprotección y restablecimiento del flujo sanguíneo, añadió.

En lo que respecta a los resultados del presente estudio y el beneficio en el grupo sin trombólisis, el Dr. Hankey afirmó: "Aunque este resultado podría ser un hallazgo fortuito o confundirse por la indicación para alteplasa, los datos farmacocinéticos complementarios en un pequeño número de pacientes tratados con nerinetida mostraron que alteplasa disminuía las concentraciones plasmáticas de nerinetida, probablemente al convertir plasminógeno en plasmina, que desdobla los enlaces de péptido no solo de fibrina sino también del eicosapéptido nerinetida".

Dice que el ensayo ESCAPE-NA1 "fundamenta el estudio de citoprotección como un tratamiento complementario a la reperfusión en el ictus isquémico agudo", e indica que investigadores que han comunicado resultados alentadores con otros tratamientos citoprotectores de ictus isquémico deberían evaluar sus compuestos para identificar interacciones con tratamientos trombolíticos concomitantes.

El estudio ESCAPE-NA1 fue patrocinado por NoNO, la compañía que desarrolló nerinetida. El Dr. Hill ha recibido becas de NoNO para realizar el estudio, está nombrado en una patente estadounidense de sistemas y métodos para ayudar a la toma de decisiones y cribado de pacientes con ictus agudo, y es dueño de acciones en Calgary Scientific. Otros coautores son empleados de NoNO o tienen participaciones accionarias en la compañía. El Dr. Hankey ha recibido honorarios personales de American Heart Association, AC Immune, Bayer, Bristol-Myers Squibb y Medscape, ajenos al área de investigación que comentó.

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