SAN ANTONIO, USA. Trastuzumab deruxtecán mostró actividad antitumoral potente en mujeres con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 tratado previamente con múltiples fármacos, entre ellos trastuzumab emtansina en un ensayo clínico de fase 2.[1,2]
Los datos son "convincentes", indicó el Dr. Ian Krop, Ph. D., jefe adjunto, de la División de Oncología de Mama en el Dana-Farber Cancer Institute, en Boston, Estados Unidos.
La tasa de respuesta objetiva fue de 61%, y la mediana de sobrevida sin progresión fue de 16 meses. "Estas equivalen a cerca del doble o triple de lo que generalmente hemos visto en otros estudios de población con tratamientos de tercera y más líneas subsiguientes, en los que la mediana de sobrevida libre de progresión ha sido del orden de 4 a 5 meses", señaló el Dr. Krop.
Aunque trastuzumab deruxtecán por lo general tuvo efectos secundarios controlables, la neumopatía intersticial es "un riesgo importante" que precisa "vigilancia diligente e intervención inmediata", añadió.
Trastuzumab deruxtecán tiene el potencial de ser un "nuevo tratamiento estándar" para pacientes con cáncer de mama avanzado positivo para HER2, destacó.
El Dr. Krop presentó los resultados del estudio de fase 2, DESTINY-Breast01 durante una conferencia de prensa en el San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), los cuales fueron publicados simultáneamente en The New England Journal of Medicine.
"Esos son resultados fantásticos en una población con tratamiento intensivo previo", comentó el codirector del San Antonio Breast Cancer Symposium, y moderador de la conferencia de prensa, Dr. Carlos Arteaga.
"A medida que desplacemos este tratamiento a etapas más tempranas de la enfermedad, esperaría que el efecto fuera incluso mayor en esas pacientes. Son grandes noticias para las pacientes con cáncer de mama positivo para HER2", señaló el Dr. Arteaga, quien dirige el Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center en UT Southwestern Medical Center.
Validación de resultados de fase 1
Trastuzumab emtansina, al igual que trastuzumab deruxtecán, son conjugados de anticuerpo-fármaco compuestos por un anticuerpo monoclonal específico para HER2.
Pero a diferencia de trastuzumab emtansina, cuyo cargamento citotóxico es un inhibidor de microtúbulos, el cargamento de trastuzumab deruxtecán es un potente inhibidor de topoisomerasa 1.
"Este es un tipo de quimioterapia que no se suele utilizar en el cáncer de mama positivo para HER2, de manera que es menos probable que los cánceres adquieran resistencia a este compuesto", explicó el Dr. Krop.
Trastuzumab deruxtecán también tiene un cociente fármaco a anticuerpo más alto que trastuzumab emtansina (aproximadamente 8 frente a 3 a 4), pero conserva características farmacocinéticas favorables.
Detalles del estudio
DESTINY-Breast01 fue un estudio de fase II, abierto, multicéntrico, de un solo grupo, en que participaron 184 mujeres con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 tratado antes con una mediana de seis líneas previas de tratamiento, entre ellas, trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab y otros fármacos de acción molecular específica (dirigidos). Fueron tratadas con trastuzumab deruxtecán en dosis de 5,4 mg/kg de peso corporal administrados mediante infusión intravenosa cada 3 semanas.
En el análisis por intención de tratar, 112 de 184 pacientes respondieron al fármaco (tasa de respuesta objetiva: 60,9%; intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 53,4% - 68,0%). Hubo 11 respuestas completas (6,0%), y 101 (54,9%) respuestas parciales. Esto valida observaciones previas del estudio de fase 1, que mostró una tasa de respuesta de 59,5% en una población similar de pacientes.
La actividad de trastuzumab deruxtecán fue relativamente uniforme en todos los subgrupos importantes, incluidos los tratados previamente con pertuzumab, en quienes la tasa de respuesta fue de aproximadamente 65%.
La mediana de tiempo transcurrido hasta la respuesta fue de 1,6 meses (IC 95%: 1,4 - 2,6 meses), "básicamente en la fecha de la primera reestadificación", señaló el Dr. Krop. La mediana de duración de la respuesta fue de 14,8 meses (IC 95%: 13,8 - 16,9 meses).
La mediana de sobrevida libre de progresión fue de 16,4 meses (IC 95%: 12,7 meses a no alcanzada). En el subgrupo de 24 pacientes con metástasis cerebrales la mediana de sobrevida libre de progresión fue de 18,1 meses (IC 95%: 6,7 a 18,1 meses).
La tasa de control de la enfermedad (tasa de respuesta más tasa de enfermedad estable) fue de 97,3% (IC 95%: 93,8% - 99,1%), y la tasa de beneficio clínico (tasa de control de la enfermedad con estabilidad de la enfermedad que persistió por lo menos 6 meses) fue de 76,1% (IC 95%: 69,3% - 82,1%). Menos de 2% de las pacientes tuvo enfermedad progresiva en la fecha de la primera reestadificación.
La neumopatía intersticial es un riesgo confirmado con trastuzumab deruxtecán
Los efectos adversos que surgieron durante el tratamiento se presentaron en todas excepto una paciente (99,5%) y 57,1% presentó un efecto adverso de grado 3 o más alto, como neutrocitopenia, náusea, anemia, linfocitopenia y astenia. No hubo toxicidad cardiaca clínicamente importante.
Los efectos adversos dieron lugar a interrupción de la dosis en 65 pacientes (35,3%) y a una reducción de la dosis en 43 (23,4%); 28 (15,2%) suspendieron el tratamiento a consecuencia de un efecto adverso, con mucha frecuencia neumonitis o neumopatía intersticial.
La neumopatía intersticial relacionada con el tratamiento mediante trastuzumab deruxtecán, un riesgo que surgió en el estudio de fase I, se observó en 25 pacientes (13,6%). Esos efectos adversos fueron principalmente de grado 1 o 2; sin embargo, durante el estudio se presentaron cuatro muertes relacionadas con neumopatía intersticial de grado 5 (2,2%). Debido a su potencial toxicidad, en estudios futuros se recomienda la vigilancia estrecha de signos y síntomas de neumopatía intersticial, destacó el Dr. Krop.
"Aunque los datos sobre el tratamiento de la neumopatía intersticial inducida por trastuzumab deruxtecán son escasos, si se diagnostica, se recomienda interrumpir el fármaco y administrar tratamiento inmediato con glucocorticoides", añadió el Dr. Krop.
Se están realizando varios estudios de fase 3 sobre trastuzumab deruxtecán en diversas poblaciones de pacientes.
Trastuzumab deruxtecán para el cáncer de mama metastásico positivo para HER2 tiene designaciones de tratamiento innovador y de procedimiento agilizado, así como de análisis prioritario por la Food and Drug Administration de Estados Unidos. Se espera que este organismo revise la solicitud en el segundo trimestre de 2020.[3]
El estudio fue patrocinado por Daiichi Sankyo Inc y AstraZeneca. El Dr. Krop informó apoyos con becas e investigación de Genentech/Roche y Pfizer; honorarios por consultoría de Genentech/Roche, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, Macrogenics y Context Therapeutic,; y es integrante de la junta de vigilancia de datos de seguridad de Merck y Novartis. El Dr. Arteaga ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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Citar este artículo: Datos convincentes sobre trastuzumab deruxtecán en cáncer de mama con tratamiento intensivo previo - Medscape - 9 de enero de 2020.
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