ORLANDO, USA. Es posible que el tratamiento mediante células T con receptor de antígeno quimérico pronto se incorpore al arsenal terapéutico del mieloma múltiple con recaídas o resistente al tratamiento. Esta sería una nueva indicación, pues hasta ahora estos nuevos tratamientos están aprobados para determinados tipos de linfoma y leucemia.
Dra. Deepu Madduri
Dos productos con tasas de respuesta impresionantes fueron resaltados en una conferencia de prensa en el Congreso de la American Society of Hematology.
El más lejano en el desarrollo es JNJ-4528, de Janssen, que alcanzó un tasa de respuesta global de 100% en el ensayo CARTITUDE-1, presentado por la Dra. Deepu Madduri, del Tisch Cancer Institute at Mount Sinai, en la Ciudad de Nueva York, Estados Unidos (resumen 577).[1]
"Estamos viendo una elevada tasa de respuesta, y la mayoría de los pacientes logra negatividad en la enfermedad residual mínima", declaró la Dra. Madduri.
"Considerando que todos estos pacientes han recibido múltiples tratamientos previos, estos resultados son extremadamente alentadores".
Señaló que pacientes con mieloma múltiple con recaídas o resistente al tratamiento que han recibido diversas líneas de tratamiento tienen una sobrevida global mediana de menos de 12 meses. "'Cura' no es la palabra correcta para estos pacientes", expresó la Dra. Madduri, pero añadió que "un único tratamiento significa que estos pacientes ya no tienen que ir a la clínica para tratamientos semanales, y algunos están suficientemente bien para viajar".
JNJ-4528 es una célula T con receptor de antígeno quimérico bicistrónica que se dirige a dos diferentes epítopos en el antígeno de maduración de célula B. La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos acaba de asignar al producto la designación de tratamiento innovador.
En un estudio global de múltiples cohortes, de fase 2, se está investigando JNJ-4528 en pacientes con mieloma múltiple en varios contextos clínicos para evaluar la tasa de enfermedad residual mínima global. Ya se está llevando a cabo un estudio global de fase 3, CARTITUDE-4, en el que se compara el tratamiento mediante células T con receptor de antígeno quimérico y el tratamiento triple estándar.
La Dra. Madduri señaló que CARTITUDE-1 es similar al ensayo LEGEND-2 (resumen 579), que mostró respuestas impresionantes en una población china con un constructo de células T con receptor de antígeno quimérico idéntico (LCAR-B38M).[2]
Dr. Yu Hu, Ph. D.
El otro producto, células T con receptor de antígeno quimérico BM38, mostró una tasa de respuesta global de más de 90% en una población de pacientes chinos en un ensayo presentado por el Dr. Yu Hu, Ph. D., del Union Hospital, Huazhong University of Science and Technology, en Wuhan, China (resumen 930).[3]
BM38 es un tratamiento mediante células T con receptor de antígeno quimérico biespecífico o de objetivo doble que se dirige a dos proteínas diferentes: BCMA y CD38.
"Consideramos que abordar específicamente estas dos proteínas mejoraría la eficacia del tratamiento sin aumentar la toxicidad, e induciría remisiones más profundas y perdurables", comentó el Dr. Hu.
"El tratamiento mediante células T con receptor de antígeno quimérico BM38 tiene una elevada tasa de respuesta global, una duración más prolongada de una respuesta completa rigurosa, y eliminación efectiva de lesiones extramedulares", manifestó el Dr. Hu.
Expertos opinan
La Dra. Adriana Rossi, hematóloga en el Centro de Mieloma Múltiple deWeill Cornell Medicine-NewYork-Presbyterian, en Nueva York, Estados Unidos, explicó a Medscape Noticias Médicas que el mieloma múltiple se está rezagando respecto a otros cánceres hematológicos, y en la actualidad no hay un tratamiento mediante células T con receptor de antígeno quimérico aprobado para pacientes con mieloma múltiple con recaídas o resistente al tratamiento.
Actualmente, con los resultados de CARTITUDE-1 "hay esperanzas de que pueda haber uno en el horizonte en el futuro cercano", añadió.
"Cuando se dio a conocer LEGEND-2 nos impresionaron mucho los datos", señaló. "Pero LEGEND-2 se realizó en una población de pacientes chinos, que es diferente a una población estadounidense, sobre todo por lo que respecta a los fármacos que se utilizan para tratar a los pacientes".
CARTITUDE-1 es un estudio de resistencia a tratamiento triple en una población de pacientes estadounidenses "penta-expuesto", y muestra resultados similares, indicó la Dra. Rossi. "Ver respuestas similarmente formidables con toxicidad tolerable como en LEGEND-2 es impresionante, y es importante tener una dosis establecida".
"Penta-expuestos" hace referencia a pacientes que han recibido los cinco fármacos aprobados en Estados Unidos para tratar el mieloma múltiple: bortezomib, lenalidomida, carfilzomib, pomalidomida, y daratumumab.
Los productos de células T con receptor de antígeno quimérico de primera generación que ya se comercializan se dirigen a CD19.
Estos nuevos productos, JNJ-4528 y células T con receptor de antígeno quimérico BM38, pueden considerarse el tratamiento mediante células T con receptor de antígeno quimérico de nueva generación, comentó la Dra. Rossi.
De modo similar a otras estrategias utilizadas en el mieloma múltiple, atacar la enfermedad desde dos ángulos diferentes (BCMA y CD38) permite a los médicos abordar y erradicar una mayor proporción de células del mieloma, explicó la Dra. Rossi. "La célula T con receptor de antígeno quimérico biespecífico es una buena prueba de concepto, y sienta las bases para el desarrollo ulterior", señaló.
El Dr. Michael R. Bishop, director del Programa de Tratamiento Celular Hematopóyetico en la University of Chicago, estuvo de acuerdo. "Abordar BCMA y CD38 a la vez es lo que hace que el estudio chino sea único", dijo, y explicó que BCMA puede alterarse o regularse a la baja, lo que da lugar a la pérdida de la eficacia de un receptor de antígeno quimérico que solamente se dirige a BCMA. "Atacar dos objetivos diferentes puede superar ese obstáculo".
Sin embargo, la Dra. Rossi, al igual que el Dr. Bishop, indicó que con LEGEND-2 se evaluaron células T con receptor de antígeno quimérico BM38 en una población china, y se necesita más investigación para que esto avance en Estados Unidos. "Estos resultados tendrán que reproducirse en una población estadounidense representativa que tenga acceso y exposición a los fármacos aprobados en Estados Unidos para tratar el mieloma múltiple".
El Dr. Bishop añadió que en el estudio chino solo se requirió que los pacientes tuvieran dos líneas previas de tratamiento y no era necesario tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal como daratumumab. "Por consiguiente, la aprobación futura por la FDA exigirá hacer mucho".
Los expertos también señalaron que hay otro producto (el tratamiento de células T con receptor de antígeno quimérico anti-BCMA bb2121de Celgene y bluebird bio) que puede estar más cercano a comercializarse que JNJ-4528 en la carrera por convertirse en el primer tratamiento mediante células T con receptor de antígeno quimérico para pacientes con mieloma múltiple con recaídas o resistente al tratamiento.
Detalles del estudio CARTITUDE-1
CARTITUDE-1 fue un estudio de fase Ib/2 para caracterizar la tolerabilidad de JNJ-4528 y establecer una dosis que se pudiera evaluar en una porción del estudio de fase 2 sobre eficacia.
Los pacientes con mieloma múltiple con recaídas o resistente al tratamiento precisaban haber recibido al menos tres líneas de tratamiento previas y debían haber recibido las tres clases de fármacos (inhibidor del proteosoma, fármacos inmunomoduladores y tratamiento anti-CD38). Se recolectaron las células T de los pacientes y se procesaron mediante técnicas de ingeniería genética para expresar JNJ-4528. Antes de la infusión con células procesadas los pacientes recibían tratamiento de linfodepleción.
Los pacientes recibieron una dosis mediana de 730.000 células T con receptor de antígeno quimérico, y la media de seguimiento fue de 6 meses. "A diferencia de otros tratamientos mediante células T con receptor de antígeno quimérico, JNJ-4528 se administra como una dosis basada en el peso", informó la Dra. Madduri.
Los 29 pacientes en el estudio tenían una mediana de edad de 60 años y habían recibido una mediana de cinco líneas de tratamiento previas; algunos habían recibido hasta ocho. Todos los pacientes eran "triple expuestos" (86% triple-resistente al tratamiento), y 72% "penta expuesto" (31% "penta-resistente").
Los efectos adversos asociados a células T con receptor de antígeno quimérico fueron síndrome de liberación de citocinas (todos los grados: 93%; grado 3 o superior: 7%), y neurotoxicidad (todos los grados: 10%; grado 3 o superior: 3%). La Dra. Madduri comentó que JNJ-4528 era diferente por cuanto a variación de otros tratamientos mediante células T con receptor de antígeno quimérico; la mediana de tiempo de inicio del síndrome de liberación de citocinas con JNJ-4528 fue de 7 días, y 90% de los pacientes presentó síndrome de liberación de citocinas entre 5 y 9 días.
Un paciente presentó síndrome de liberación de citocinas de grado 4 prolongado que se convirtió en grado 5 en el día 99.
"En nuestro campo estamos mejorando en mitigar y controlar los efectos tóxicos asociados al tratamiento mediante células T con receptor de antígeno quimérico, como el síndrome de liberación de citocinas", informó la Dra. Rossi, señalando que este ahora suele tratarse con tocilizumab.
Los efectos adversos hematológicos consistieron en (todos los grados/grado 3 o superior): neutropenia (93%/93%), anemia (86%/55%), trombocitopenia (86%/69%), leucopenia (52%/52%), y linfopenia (45%/31%).
Los efectos adversos no hematológicos fueron infrecuentes: se observó elevación de enzimas hepáticas de grado 3 o superior en dos pacientes, y se presentó anemia en uno.
"Se observaron respuestas tempranas, profundas y considerables en CARTITUDE-1", señaló la Dra. Madduri. Todos los pacientes respondieron al tratamiento y tuvieron una tasa de respuesta global de 100%, mientras que 66% mostró respuestas completas rigurosas.
Otros desenlaces clínicos también fueron relevantes:
Mediana de tiempo hasta la primera respuesta: 1 mes.
Mediana de tiempo hasta la respuesta completa: 1 mes.
100% de los pacientes evaluables en cuanto a enfermedad residual mínima fue negativo para esta.
27 pacientes se mantuvieron sin progresión en el periodo de seguimiento de 6 meses.
Todos los pacientes mostraron un pico constante de expansión de células T con receptor de antígeno quimérico entre los días 10 y 14, y en el pico de expansión se observó una expansión preferencial de células T CD8+ dotadas de memoria, que son importantes para sostener la función efectora.
La Dra. Madduri señaló que la producción de JNJ-4528 no fue peculiar, pero los datos indican una expansión preferencial del fenotipo de célula T CD8+ dotada de memoria. También puntualizó que al cabo de 3 meses solo 40% de los pacientes mostró células T con receptor de antígeno quimérico. "La detectabilidad de células T con receptor de antígeno quimérico no desempeñó un papel en la profundización de la respuesta", destacó.
"Todavía necesitamos más estudios, pero cabe esperar que JNJ-4528 sea aprobado en el futuro cercano", indicó la Dra. Rossi.
El estudio chino
En el estudio chino con BM38 se reclutaron 25 pacientes. Antes de recibir las células procesadas mediante ingeniería, los pacientes recibieron tratamiento de linfodepleción, y 22 recibieron infusiones de células T con receptor de antígeno quimérico BM38; de estos, 19 estaban vivos a una mediana de seguimiento de 36 semanas.
La mediana de edad fue de 59 años, y 16 pacientes tuvieron una o más anomalías citogenéticas documentadas; nueve tenían enfermedad extramedular.
El síndrome de liberación de citocinas fue el principal efecto adverso de células T con receptor de antígeno quimérico y se notificó en 20 pacientes (grado 3 o superior: cinco pacientes). Notablemente, no se presentó en Europa, lo que es infrecuente, pues hasta ahora se ha notificado en todos los demás estudios clínicos de células T con receptor de antígeno quimérico.
La tasa de respuesta global fue de 91% (20/22 pacientes), y 12 mostraron respuesta completa rigurosa. La negatividad para enfermedad residual mínima en la médula ósea se notificó para 18 pacientes (81,8%). La tasa de sobrevida libre de progresión estimada a los 9 meses fue de 79%.
El tiempo en que las células T con receptor de antígeno quimérico alcanzaron un pico en sangre periférica fue entre el día 7 y 15 después de la infusión para pacientes que lograron una respuesta completa rigurosa. Utilizando un ensayo de PCR se observaron células T con receptor de antígeno quimérico en la sangre de pacientes hasta por 450 días después de la infusión.
"Los resultados tempranos en el estudio son promisorios, pero la afirmación de respuestas prolongadas es un poco ambiciosa", destacó el Dr. Bishop.
El Dr. Hu informó estudios de caso que muestran la eficacia de BM38 en diferentes lesiones de mieloma, incluido un paciente con enfermedad extramedular.
Aproximadamente uno de cada 10 pacientes con mieloma múltiple desarrolla tumores en los órganos o tejidos blandos, como vasos sanguíneos, músculos y nervios.
Estos tumores extramedulares no responden bien al tratamiento, y los pacientes que los desarrollan tienen un pronóstico desfavorable y una deficiente calidad de vida, explicó el Dr. Hu.
"Nuestros resultados demuestran que este producto de células T con receptor de antígeno quimérico puede lograr efectivamente la eliminación de tumores extramedulares", agregó.
La Dra. Rossi estuvo de acuerdo. "Aunque estos datos son preliminares, son alentadores para los pacientes con mieloma múltiple que no han respondido a otros tratamientos. Ver la respuesta extramedular es muy emocionante pues la enfermedad extramedular es difícil de tratar".
La Dra. Rossi indicó que aun cuando las respuestas tempranas y profundas observadas con células T con receptor de antígeno quimérico son impresionantes, puede ser necesaria nueva terminología para algunas respuestas clínicas. Hizo notar que la enfermedad residual mínima en la médula ósea puede ser engañosa, ya que estas evaluaciones se hacen independientemente de la respuesta hematológica, y no solo en caso de una respuesta completa rigurosa.
"No está claro si esto representa un retraso del aclaramiento de proteínas debido a su semivida o a una enfermedad verdaderamente residual y precisa seguimiento más prolongado", manifestó a Medscape Noticias Médicas, La Dra. Madduri apoyó la explicación del retraso en el aclaramiento. "La paraproteína en la sangre tarda más tiempo en despejarse", señaló.
De hecho, la duración de la respuesta y la persistencia de los productos de células T con receptor de antígeno quimérico son áreas de investigación actual y oportunidades para mejorar nuestra experiencia actual en el mieloma, concluyó.
CARTITUDE-1 fue financiado por Janssen. El estudio chino fue financiado por Cellyan Therapeutics. La Dra. Madduri proporciona consultoría a AbbVie, Foundation Medicine, Celgene, y Takeda. La Dra. Rossi proporciona consultoría a Celgene, Janssen y Amgen, y recibe financiación para investigación de Bristol-Myers Squibb. El Dr. Bishop proporciona consultoría a CRISPR Therapeutics, Novartis, Kite, Juno y Celgene; también forma parte de la junta de directores o el comité de asesores de CRISPR, Novartis, Kite, Juno y Celgene; recibe financiación para investigación de Novartis, y forma parte de la Oficina de Conferencistas de Kite y Celgene. El Dr. Hu ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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Citar este artículo: Tratamiento mediante célula T con CAR en el horizonte para mieloma múltiple R/R - Medscape - 16 de dic de 2019.
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