Trasplante de microbiota fecal transmite infección mortal por E. coli resistente a antimicrobiano

Ricki Lewis

Conflictos de interés

20 de noviembre de 2019

Dos pacientes que recibieron trasplante de microbiota fecal en estudios clínicos presentaron bacteriemia por Eschericia coli productora de beta-lactamasa de amplio espectro, y uno de ellos falleció, de acuerdo con un informe publicado en versión digital el 5 de octubre en New England Journal of Medicine.[1]

En el trasplante de microbiota fecal se introducen heces de un individuo sano a un paciente que tiene disbiosis, un trastorno causado por alteración del microbioma. Más de 10.000 pacientes reciben trasplante de microbiota fecal en Estados Unidos para tratar infección por Clostridioides difficile, y en más de 300 estudios clínicos se está utilizando para otras disbiosis.

El primer uso registrado del trasplante de microbiota fecal fue en China durante el siglo IV.[2] El médico Ge Hong lo utilizó para tratar diarrea e intoxicación alimentaria. En diversas épocas y lugares se han administrado heces como "sopa amarilla" a humanos y animales (sobre todo ganado). Soldados alemanes supuestamente administraban heces de camello mediante infusión, para tratar de diarrea bacteriana a soldados afectados durante la Primera Guerra Mundial.[3]

En 2018, la Infectious Diseases Society of America y la Society for Healthcare Epidemiology of America actualizaron las guías clínicas de 2010 para incorporar el trasplante de microbiota fecal al tratamiento de nuevas infecciones por C. difficile en adultos. En 2013, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos aprobó un reglamento de discreción en el cumplimiento que permitía a los médicos proporcionar trasplante de microbiota fecal para infección por C. difficile recurrente o resistente a tratamiento, sin llenar la solicitud de nuevo fármaco para investigación estándar.

En los medios de comunicación han aparecido descripciones de aplicación del trasplante de microbiota fecal por el propio paciente, a menudo de manera destacada.

Los estudios clínicos que dieron lugar a la aprobación por la FDA no informaron ningún efecto adverso grave o transmisión de la infección. Sin embargo, en cuatro informes de caso se describe bacteriemia por gramnegativos después del trasplante de microbiota fecal.

Estos casos de bacteriemia se presentaron junto con neumonía asociada al respirador, enfermedad de Crohn, megacolon tóxico y neumonía por broncoaspiración.

En el nuevo estudio, el Dr. Zachariah DeFilip, del Massachusetts General Hospital, en Boston, Estados Unidos, y sus colaboradores, utilizaron una estrategia de genómica para relacionar a dos pacientes con bacteriemia por E. coli asociada a trasplante de microbiota fecal con el mismo donador de heces.

El trasplante de microbiota fecal, administrado por vía oral en cápsulas, se había preparado y congelado en noviembre de 2018. Esto fue antes de un cambio en los reglamentos en enero de 2019 para ampliar la detección sistemática de heces de donador, e incluir pruebas para microorganismos productores de beta-lactamasa de amplio espectro, norovirus y virus T-linfotrópico humano. La FDA no exigió repetir pruebas en materiales almacenados.

El paciente 1 era un hombre de 69 años que tenía cirrosis hepática como resultado de infección por hepatitis C. Había participado en un estudio abierto de trasplante de microbiota fecal para encefalopatía hepática resistente a tratamiento. Presentó fiebre y tos 17 días después de tomar las últimas 15 pastillas durante un periodo de tres semanas. Los síntomas avanzaron a neumonía. Una vez que se identificó E. coli, los antibióticos del paciente se cambiaron a meropenem. El paciente se restableció, y una muestra de heces de seguimiento fue negativa.

El paciente 2 no evolucionó tan bien. El hombre de 73 años de edad con síndrome mielodisplásico relacionado con tratamiento recibió trasplante de microbiota fecal oral antes y después de un trasplante de células madre hemopoyéticas de un donador con antígeno leucocitario humano incompatible. El objetivo era prevenir la enfermedad de injerto frente a hospedero, por lo cual el paciente también recibió cefpodoxima profiláctica el día previo al trasplante.

Los síntomas de infección comenzaron cinco días después del trasplante. La cifra de neutrófilos del paciente descendió y se le trató con cefepima. Necesitó ventilación mecánica y falleció dos días después, a causa de sepsis.

Los dos hombres habían recibido cápsulas congeladas de trasplante de microbiota fecal del mismo donador, cuya materia fecal tuvo una lista similar (pero no idéntica) a la sangre de los pacientes, de genes de resistencia bacteriana a antibiótico. Antes del trasplante, las heces de ninguno de los pacientes albergaban microorganismos productores de beta-lactamasa de amplio espectro.

Los investigadores secuenciaron todos los genomas y compararon patrones de marcador de polimorfismo de un solo nucleótido en E. coli de la circulación sanguínea de los dos pacientes y las heces del donador.

Veintidós pacientes habían recibido heces del donador. De ellos, seis habían participado en uno de los dos estudios clínicos, y 16 no. Los investigadores analizaron la composición fecal con diversos métodos.

  • Las muestras de heces pretrasplante de microbiota fecal de pacientes que habían participado en alguno de los dos estudios clínicos que incluían dos pacientes-caso, no mostraron desarrollo de patógenos productores de beta-lactamasa de amplio espectro.

  • Las muestras fecales de 12 pacientes fueron evaluadas después del trasplante de microbiota fecal. Las muestras fecales de cinco de esos pacientes desarrollaron microorganismos productores de beta-lactamasa de amplio espectro.

  • Siete pacientes recibieron trasplante de microbiota fecal para tratar la infección por C. difficile recurrente o resistente. Las muestras fecales de cuatro de estos pacientes desarrollaron microbios productores de beta-lactamasa de amplio espectro.

Los investigadores puntualizan que las heces introducidas pueden haber reducido el arsenal de genes de resistencia a antibiótico en los microbiomas de los receptores, pues individuos sanos tienden a tener menos de ellos, e individuos que albergan C. difficile tienden a tener más.

"Cuando el trasplante de microbiota fecal tiene éxito, la carga metagenómica del receptor de genes de resistencia antimicrobiana es similar a la del donador. En nuestra opinión, las tasas de pruebas positivas son inesperadamente altas y tal vez representan transmisión a través de trasplante de microbiota fecal", concluyen.

Una vez que se notificaron los efectos adversos a la FDA, el organismo detuvo los estudios clínicos, publicó una alerta en su sitio web y exigió la evaluación adicional de las heces que se utilizaban en estudios clínicos.

Los dos pacientes tuvieron riesgo elevado de bacteriemia debido a que sus trastornos alteraban la permeabilidad intestinal, escriben los investigadores. Incluso el propio microbioma de un paciente puede sembrar infecciones en el torrente circulatorio a través de la pared intestinal.

Otra fuente de vulnerabilidad puede haber sido la selección inadvertida de microorganismos resistentes por el uso de profilaxis con antibiótico poco antes del trasplante.

Los investigadores también señalan que estudios previos pueden haber subestimado el riesgo de infección, pues los métodos estándar para comparar la resistencia a antibiótico (antibiograma o electroforesis de gel de campo pulsado) podrían no haber sido tan potentes como la secuenciación del genoma para detectar equivalencias exactas entre heces del donador y sangre de los receptores.

Los investigadores concluyen que médicos y pacientes deben valorar muy bien los riesgos y beneficios del trasplante de microbiota fecal. "A pesar de su aspecto aparentemente inocuo, si acaso desagradable, y la posibilidad de hacerlo uno mismo en su domicilio, el trasplante de microbiota fecal conlleva un riesgo de riesgos infecciosos que se han de tomar en serio", comenta en un editorial complementario el Dr. Martin J. Blaser, de Rutgers University, en Nueva Jersey, Estados Unidos.[4]

Minimizar el riesgo de infección por trasplante de microbiota fecal implicaría mejor concordancia entre receptores y donadores, y mejor definición del producto, más que solo empacarlo en cápsulas y adoptar una estrategia "uniforme". Las heces contienen una mezcla compleja de bacterias, protozoarios, hongos, virus, citocinas y metabolitos. "Los científicos deben determinar, entre la infinidad de entidades, los agentes saludables; los dañinos se manifestarán por sí mismos", escribe el Dr. Blaser.

En una carta al editor, que se publicó en el mismo número de la revista, el Dr. Zain Kassam, Ph. D., de Finch Therapeutics, y sus colaboradores, evalúan el proceso de selección de donadores.[5]

De 2014 a 2018, de 15.317 donadores elegibles para OpenBiome, solo 386 (3%) reunieron los requisitos para someterse a un proceso de selección de cuatro etapas. OpenBiome es un banco de heces ubicado en Massachusetts, Estados Unidos.

La etapa 1 de este proceso fue una evaluación en línea que excluía a fumadores, personas con índice de masa corporal superior a 30, y a quienes no podían donar con regularidad. La etapa 2 consistió en una evaluación clínica de 200 apartados y una entrevista en persona, realizada para excluir a aquellos con trastornos relacionados con el microbioma (digestivos, metabólicos, autoinmunitarios, atópicos, alérgicos, neurológicos y psiquiátricos). La etapa 3 comprendió evaluaciones nasal y fecal, incluyendo valoración de la presencia de microorganismos clave resistentes a antibiótico, y la etapa 4 fue el estudio serológico.

Los autores concluyen: "Esta experiencia resalta la noción de que no es fácil encontrar a donadores evaluados sanos".

Los investigadores y el comentarista han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. Los autores de la carta, Kassam y Smith, laboran en Finch Therapeutics; Dubois, Ramakrishna y Ling trabajan en OpenBiome.

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